乳腺超声造影提示：左乳腺低回声肿块14*19*12 mm（BI-RADS-US 5级）：乳腺癌？右乳腺片状稍低回声区（BI-RADS-US 3级）：增生，其他待排，右乳腺低回声结节（BI-RADS-US 3级）：局限性增生；双侧腋窝淋巴结可见。
术后常规病理：①（左乳）非特殊性浸润性癌，Ⅱ级，肿瘤最大径1.1 cm，未见明确血管及神经侵犯。免疫组化：癌组织，ER(+，阳性率约90%)；PR(+，阳性率约90%)；HER2(1+)；Ki-67阳性率约8%；②（右乳）非特殊型浸润性癌Ⅱ级，并见导管原位癌成份，肿瘤最大径约2.2 cm，浸润癌灶最大径约0.9 cm，癌旁乳腺组织呈腺病改变。免疫组化：浸润癌组织ER(+，阳性率约90%)；PR(+，阳性率约10%)；HER2(1+)；Ki-67(阳性率约8%)；③乳腺癌根治术大体标本：（左乳腺）乳头非特殊类型浸润性癌（Ⅱ级），缺损区见少许癌组织残留，切缘未见癌累及；腋窝淋巴结（1/16）转移癌。免疫组化：ER(+，阳性细胞＞95%)；PR(+，阳性细胞＞95%)；HER2阴性，ki-67(约10%细胞+)；P120(+)；CK5/6(-)；E-Cadherin(+)。（右乳腺）缺损区未见癌，乳头及切缘未见癌累及；腋窝淋巴结20枚，未见癌累及。
诊断：①左乳腺非特殊性浸润性癌Ⅱ级（pT1cN1M0 ⅡA期 Luminal A型）术后；②右乳腺非特殊性浸润性癌Ⅱ级（pT1N0M0 IA期 HER2阴性 HR阳性）术后；③乙肝病毒携带；④高血压病
辅助放化疗：2016-06-24至2016-10-25行3周期FEC（氟尿嘧啶750 mg D1 +吡柔表星60 mg+环磷酰胺750 mg D1）序贯3周期T（紫杉醇脂质体260 mg D1）方案化疗，过程顺利，患者不接受放疗。
辅助内分泌治疗：2016年11月开始行戈舍瑞林联合来曲唑内分泌治疗至今， 按时定期复查。
《中国早期乳腺癌卵巢功能抑制临床应用专家共识》（2016版）推荐高复发风险的绝经前激素受体阳性乳腺癌推荐接受含 OFS 的内分泌治疗，中危患者应考虑使用，而对于低危患者不推荐 OFS 治疗[1]。而2018版OFS共识[2]与2016版相比，将OFS的获益人群由高危和部分中危 “更新” 为中危和高危，强调了中危人群在OFS中的获益。这主要是基于2018年《新英格兰医学杂志》（N Engl J Med）发表的SOFT研究8年随访结果的更新。SOFT研究8年结果进一步证实了OFS使整体人群获益。
图1 2016及2018版OFS共识的推荐人群
2014年公布了SOFT研究结果，5年随访结果显示，OFS联合他莫昔芬（TAM）对比TAM在总体人群中没有显著获益。但在接受化疗的亚组中，与TAM单药组(78.0%)相比，OFS联合AI组(85.7%)和OFS联合TAM组(82.5%)的5年无乳腺癌生存绝对获益分别为7.7%和4.5%，复发风险分别降低了35%(HR=0.78，95%CI：0.60~1.02)和22%(HR=0.65，95%CI：0.49~0.87)；在年龄＜35岁的年轻患者中，与TAM单药组(67.7%，95%CI：57.3~76.0)相比，OFS联合AI组(83.4%，95%CI：74.9~89.3)和OFS联合TAM组(78.9%，95%CI：69.8~85.5)的5年无乳腺癌生存绝对获益分别为15.7%和11.2%；在未化疗的亚组中，3个治疗组的无乳腺癌生存率都在95%以上［3］。
2018年N Engl J Med发表的SOFT 8年随访结果则进一步显示了整体人群的获益，OFS联合TAM较TAM单药显著提高无病生存率（83.2%对78.9%，HR=0.76，95%CI：0.62~0.93，P=0.009）及总生存率（93.3%对91.5%，HR=0.67，95%CI：0.48~0.92）。OFS联合AI相较于TAM单药在整体人群中显著提高无病生存率（85.9% 对78.9%，HR=0.65，95%CI：0.53~0.81）。未化疗亚组和化疗亚组患者的无疾病生存率趋势未见异质性。化疗亚组OFS联合TAM相较于TAM单药随访8年的无病生存率分别为76.7%和71.4%，绝对获益率为5.3%；未化疗亚组，8年的无病生存率分别为90.6%和87.4%，绝对获益率为3.2%。在＜35岁的人群中，OFS联合TAM相较于TAM单药随访8年的无病生存率分别为73%和64.3%，绝对获益率为8.7%［4］。
本例患者手术时仍有月经，属于绝经前女性，腋窝淋巴结仅1个阳性，为中度复发风险患者，根据指南的推荐，给予患者卵巢功能抑制剂（戈舍瑞林）。
OFS联合TAM或AI也是临床医生需要抉择的治疗方案。2014年发布的两项研究结果显示，OFS联合AI治疗组及OFS联合TAM治疗组，在SOFT研究中，5年无病生存率分别为91.1%和87.3%，绝对获益率为3.8%（HR=0.72，P＜0.001）；在TEXT研究中，5年无病生存率分别为92.8%和88.8%，绝对获益率为4%（HR=0.66，P＜0.001），在接受化疗患者中，远处复发率分别降低了2.6%（TEXT）和3.4%（SOFT）［5］。
2018年N Engl J Med发表的最新SOFT和TEXT研究的9年随访结果再次证实，OFS联合AI显著提高了总体人群的预后。与OFS联合TAM相比，OFS联合AI显示出无病生存持续的改善，8年无病生存率分别为82.8%和86.8%（HR=0.77，95%CI：0.67~0.90，P=0.0006），绝对获益为4%，且减少了远处复发，8年无远处复发率分别为89.7%和91.8%（HR=0.80，95%CI：0.65~0.96），绝对获益为2.1%；HER2阴性患者（占总人群的86%）中，OFS联合AI改善了所有亚组的疾病预后；对于HER2阴性且风险高需接受化疗的患者，OFS联合AI获得了显著的临床获益，在TEXT和SOFT研究中，无病生存绝对获益率分别为6.9%和9.2%，无远处复发间期绝对获益分别为5%和7%［3］。
在2018年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上公布的HOBOE-2研究[5]同样也证实了：OFS联合AI显著优于OFS联合TAM，5年无病生存率绝对获益达7.8%（HR=0.72，95%CI：0.48-1.07，P=0.06）[6]。
因此该例中危患者我们给予了戈舍瑞林+来曲唑内分泌治疗。
图2 2016及2018版OFS共识的OFS+AI的推荐人群
关于促性腺激素释放激素激动剂（GnRHa）在绝经前乳腺癌治疗中的最佳疗程，目前尚无明确定论。既往关于GnRHa用于绝经前乳腺癌辅助治疗的重要临床研究采用了2、3或5年的OFS疗程，SOFT/TEXT试验采用5年OFS治疗，但是目前没有GnRHa不同治疗疗程的对比研究。《中国早期乳腺癌卵巢功能抑制临床应用专家共识》（2018版）建议辅助GnRHa治疗的疗程为5年。
目前该患者已使用3年余，我们建议患者在可耐受不良反应前提下继续使用最多5年，同时给予每6月一次唑来膦酸治疗。
参考文献：
1、中国抗癌协会乳腺癌专业委员会. 中国早期乳腺癌卵巢功能抑制临床应用专家共识（2016年版），中国癌症杂志，2016，26（8）：712-718。
2、中国抗癌协会乳腺癌专业委员会. 中国早期乳腺癌卵巢功能抑制临床应用专家共识（2018年版），中国癌症杂志， 2018， 28(11): 871-880。
3、FRANCIS P A， REGAN M M， FLEMING G F， et al. Adjuvant ovarian suppression in premenopausal breast cancer［J］.N Engl J Med，2015，372(5):436-446。
4、FRANCIS P A， PAGANI O， FLEMING G F， et al. Tailoring adjuvant endocrine therapy for premenopausal breast cancer［J］. N Engl J Med 2018; 379(2): 122-137。
5、PAGANI O， REGAN M M， WALLEY B A， et al. Adjuvant exemestane with ovarian suppression in premenopausal breast cancer［J］. N Engl J Med， 2014， 371(2): 107-118。
6、PERRONE F， LAURENTIIS M D， PLACIDO S D， et al. The HOBOE-2 multicenter randomized phase 3 trial in premenopausal patients with hormone-receptor positive early breast cancer comparing triptorelin plus either tamoxifen or letrozole or letrozole + zoledronic acid［J］. Ann Oncol， 2018， 29(suppl 8).Epub ahead of print.
审批编号：CN-43842
有效日期：2021-1-13
京公网安备 11010502033352号