虞巍教授：您在本次ASCO大会上汇报了为数不多的LBA，即JAVELIN Bladder 100研究的结果。这项研究也是第一个采用抗PD-L1维持治疗得到OS获益的3期试验。首先请您再与我们分享一下这项研究的背景和主要结果。

Prof. Powles：这项随机3期试验主要是针对转移性尿路上皮癌患者，在完成一线铂类化疗获得缓解或疾病稳定后，序贯阿维鲁单抗（抗PD-L1）维持治疗。首先，我们认为将帕博利珠单抗或阿替利珠单抗等免疫检查点抑制剂（ICI）作为二线治疗有点滞后了，而且很多患者也无法获得二线治疗；其次，我们认为在一线治疗中，ICI单药并不能获得像化疗那样高的疾病控制率，而一线化疗有助于初步快速的疾病控制，但容易复发。因此，我们尝试一旦在一线化疗得到疾病控制后，给予PD-L1抑制剂阿维鲁单抗进行维持治疗。


▲JAVELIN Bladder 100研究设计

这项研究共入组了700例患者。相较于单独的最佳支持治疗（BSC），阿维鲁单抗+BSC维持治疗可显著可显著降低31%的死亡风险（OS：21.4 vs 14.3个月；HR 0.69；95%CI 0.56~0.86；P=0.0005）。PD-L1阳性的亚组患者OS也可显著获益（NR vs 17.1个月；HR 0.56；95%CI 0.40~0.79；P=0.0003）；对于不同年龄和ECOG评分、不同化疗方案、是否存在内脏转移、不同肾功能（CrCl≥或＜60mL/min）等不同亚组均可以看到OS获益趋势。在药物安全方面，绝大多数患者表现良好，仅有12%的患者因不良事件而中断用药。


▲总体人群的OS结果

这是第一个一线治疗得到OS获益的3期随机试验，其ITT人群所得生存风险比（HR 0.69）也是我们目前所见最低的。这项研究提供很好的策略，因为（将免疫治疗作为）二线治疗确实太晚了，我们需要提前进行化疗以控制疾病。我认为这将改变临床实践，而且我们有信心在中国、美洲和欧洲也同样适用。

虞巍教授：我认为JAVELIN Bladder 100研究在病人筛选方面很明智。入组患者在一线铂类化疗中得到缓解或疾病控制，即为铂敏感的患者，这样的思路有点类似于卵巢癌维持治疗的研究。如果患者接受一线铂类化疗，而且是有效的，那么这些患者可能会对免疫治疗产生反应。所以这是一个聪明的方法。

Prof. Powles：这并非都是我的创意。事实上是来自世界各地200个中心的研究者集思广益的结果。大家经常会提到的一个问题是，（化疗后序贯免疫维持治疗）这与化疗联合免疫治疗有何区别？我认为从目前的情况来看，没有证据表明提前化疗联合免疫治疗优于维持治疗。我们认为维持治疗的方案无可替代，而且我们已经得到了OS获益。

虞巍教授：我赞同您的看法。在临床实践中，当患者接受化疗时往往有两种情况。一种是肿瘤对化疗有反应，患者后续可以接受免疫维持治疗；另一种情况是一些从未接受过免疫治疗的患者在化疗过程中表现出疾病进展很快，其本身可能存在化疗和免疫治疗的原发耐药性。您如何看待根据患者对化疗或免疫治疗的反应来进行治疗决策？

Prof. Powles：这是个很好的问题。我认为那些化疗失败的患者可能对免疫治疗的也不敏感，如果患者化疗后发生进展再进行免疫治疗，其对免疫治疗的反应也不会很明显。在帕博利珠单抗和阿替利珠单抗的研究中，那些侵袭性疾病的患者似乎并没有在二线免疫治疗中得到挽救；而表现最好的患者是淋巴结阳性的、没有快速进展的侵袭性疾病患者。JAVELIN Bladder 100研究确实对患者进行了筛选，主要为化疗后缓解或疾病稳定的患者，但我们排除了有原发进展性疾病患者。这部分可能为原发耐药的患者应该如何治疗？目前还没有很好的办法。已有报道一种叫enfortumab-vedotin的抗体偶联药可能是免疫治疗原发耐药或进展后的新疗法。

虞巍教授：在这项研究中，您同样用了PD-L1作为主要的生物标志物，并且从整体人群到PD-L1+亚组人群都得到了显著的OS获益，我们似乎可以不用考虑PD-L1的表达水平。对于UC的免疫治疗，除了PD-L1，您如何看待TCGA II、DDR等其他新的标志物？

Prof. Powles：这是一个非常非常难的问题。我们目前在尿路上皮癌中没有很好的生物标记物，包括PD-L1也是非常不一致的，其在转移性疾病的一线免疫治疗中确实有作用，但在二线治疗以及辅助治疗中的作用并不明显。其他的标志物，包括TMB、效应T信号、DDR基因、TGF-β等有望提供新的生物标志物，但目前来看还没很出色的，我们正在这个方向上努力。
 

▲PD-L1+人群的OS结果

虞巍教授：关于PD-L1作用的问题，我们知道PD-L1状态与阿维鲁单抗维持治疗的疗效获益无关。但如果患者接受联合治疗，联合化疗或联合TKI，我们已经看到PD-L1阳性患者似乎在IO维持治疗方面做得更好。

Prof. Powles：PD-L1仍是一种替代性标志物，而且检测PD-L1的方法很多，可以在肿瘤细胞或免疫细胞中检测。PD-L1的免疫细胞表达似乎与免疫细胞特征相关，免疫成分中PD-L1越高，T效应特征明显。这些患者预后更好，尤其是在尿路上皮癌中。正如我们在IMvigor211研究中所了解到的，PD-L1阳性患者的化疗效果似乎更好。因此，预测性生物标记物的探索非常复杂，PD-L1对免疫治疗的指导并没有特异性，其对化疗也有预测作用。遗憾的是，PD-L1在尿路上皮癌中也不是一个理想的标志物，我们以后可能不会用得太多。

虞巍教授：根据IMvigor130研究，化疗同步联合免疫治疗也显示了生存效益。你认为一线治疗时，同时给药还是序贯维持治疗的模式哪种更好？另外，你认为免疫治疗的最佳时长是多久？

Prof. Powles：在阿替利珠单抗联合化疗的IMvigor130研究中，化疗联合免疫治疗得到了显著的PFS获益，但没有得到OS获益。最好等到其达到生存优势（目前HR 0.83）之时，再来讨论哪种用药模式更好。你的观点很好。这些数据看起来很有希望，但目前还为时过早。

虞巍教授：免疫联合化疗在临床试验中是可行的，但在临床实践中，如果患者不能耐受免疫联合化疗时，可能需要减量或者改为单药方案；如果疾病进展很快，则IO可能也是无效的。我们如何对待此类人群？如果他们不能耐受化疗，应该停止化疗并继续免疫治疗吗？从JAVELIN Bladder 100研究来看，维持免疫治疗似乎是可行的。在临床实践中，化疗的作用是否正在弱化呢？

Prof. Powles：您对这个问题已经解释得很清楚了，我们也确实需要更多的药物和更好的联合方案。从目前的数据来看，维持治疗似乎是最实用和最有效的方法。当然这种疗法也并非完美，部分化疗进展的患者还没有很好的办法，而且这部分患者是否必须完成6个疗程的化疗，答案仍不得而知。我个人认为可能4个周期足矣。如果化疗不能获得理想的疾病控制，那么免疫治疗也未必有效，我们还需要更多有效的治疗方案。

虞巍教授：如果患者在一线接受化疗联合免疫治疗，进展后应采取何种策略？免疫治疗后再挑战是否合理？

Prof. Powles：如果患者是在阿维鲁单抗维持治疗发生进展，目前可选的方案是enfortumab vedotin（该药已经获得FDA批准，但在欧洲尚未获得许可）。如果患者携带FGFR突变，则可以考虑FGFR抑制剂erdafitinib。如果上次化疗已经有很长一段时间（＞1年），我会重新考虑化疗。我们已经看到免疫治疗后再化疗可以有不错的再反应。但我不太会考虑免疫治疗再挑战，因为还没有看到再次免疫治疗可以获得较好的再反应。

虞巍教授：你提到了FGFR3抑制剂。这种突变整体上在中国并不常见。但随着中国上尿路肿瘤患者越来越多，FGFR的突变率可能也在增加。

Prof. Powles：我们在膀胱癌的分子生物学方面已经做得非常好，超过了肾癌；可以使用FGFR和PD-L1作为生物标记物。我们正在使用TGAC区分上尿路肿瘤和下尿路肿瘤。正如你所说的，上尿路肿瘤和膀胱尿路上皮癌是有区别的，其确实有更高的FGFR突变。我们已经将FGFR抑制剂与帕博利珠单抗、阿替利珠单抗、阿维鲁单抗等免疫治疗进行联合，但目前看没有特别明显的疗效。FGFR在单药应用可以有效，但联合治疗是却并未有很好的疗效提升，这是个有趣的现象。

虞巍教授：希望在不久的将来，我们能在上尿路肿瘤领域进行合作。你如何看待泌尿系肿瘤的“精准治疗”？临床中推荐NGS检测的最佳时机是什么时候？

Prof. Powles：首先，在评估肿瘤异质性时你会选择既往的组织块，还是重新进行活检？在临床试验中往往有组织存档可供检测，而在临床实践中不一定有。其次，FGFR突变一般在发病早期就出现了，而且其突变基因或蛋白质的表达比较稳定。但我认为使用存档组织也是合理的。未来我们还可以利用ctDNA等液体活检，只需抽血即可确定FGFR的突变状态。我们最近也发表了一篇关于IL-6和IL-8的文章，讨论其对阿替利珠单抗治疗的反应。我认为这是一个很有前景的领域，我们可以通过NGS测序来寻找更多有效的生物标志物，更好地指导临床用药。

专家简介

虞巍
主任医师，副教授，硕士生导师
北京大学第一医院泌尿外科
中国临床肿瘤学会尿路上皮癌委员会常委
中国中西医结合学会泌尿外科专业委员会肿瘤学组委员
抗癌协会家族性遗传肿瘤协作组泌尿生殖肿瘤组委员
中国医疗保健国际交流促进会肾脏移植分会青年委员会委员
CUA尿控中青年医师联盟成员

专家简介

Thomas Powles
MBBS，MRCP，MD，英国巴特斯癌症研究所主任，临床泌尿生殖系肿瘤教授。Powles教授于1996年在伦敦圣巴塞洛缪医学院完成了医学院的培训，随后在伦敦帝国理工学院完成了医学肿瘤学的培训。2006年获得伦敦大学医学博士学位。主要研究集中在膀胱癌和肾，先后领导了多项国际临床试验，在尿路上皮癌、肾癌免疫检查点抑制剂的开发中发挥了巨大作用。