刘联教授受邀在ESMO大会报告团队研究成果

 

 

 

 

背景：胃癌是一种对全球人类健康具有重大威胁的恶性疾病。N6-甲基腺苷（m6A）是RNA的一种表观遗传学修饰，在癌症进展中起重要作用。但是，m6A及其调节剂（如METTL3）在胃癌中的生物学作用尚不清楚。METTL3在癌症中对初始miRNA成熟的调控也不清楚。

 

方法：在胃癌的配对临床组织中检测m6A和METTL3水平。通过体外和体内实验确定METTL3的生物学功能。通过TCGA相关研究筛选METTL3的RNA靶点，并在我们的研究队列中进行证实。经PCR和RNA免疫共沉淀验证METTL3介导初始miRNA-17-92加工的功能。通过免疫印迹和挽救实验，进一步研究mTOR通路作为miR-17-92簇下游靶点的可能性。在细胞模型和动物模型中，研究METTL3对依维莫司疗效的影响。

 

结果：胃癌组织中m6A水平显著升高，METTL3对m6A水平有重要的调节作用。胃癌组织中METTL3过表达提示患者预后不良及较差的病理特征。在细胞和动物模型中，METTL3促进肿瘤生长和转移。在7个METTL3相关性最强的miRNA中，有6个来自于初始miRNA pri-miR-17-92。METTL3促进了pri-miR-17-92在A879位点上的m6A修饰、DGCR8的募集以及随后加工成为成熟miRNA。Pri-miR-17-92来源的miRNAs通过靶向PTEN和TMEM127抑制mTOR通路的激活。这些miRNA的人工表达逆转了敲除METTL3的胃癌细胞株的抗肿瘤和抗mTOR的作用。此外，METTL3过表达还增加了胃癌组织对依维莫司的敏感性。

 

 

结论：METTL3介导的对pri-miR-17-92的m6A修饰通过激活mTOR信号通路促进胃癌进展。这是首次报道METTL3对长链非编码RNA的m6A甲基化修饰在胃癌中的作用机制和功能的研究，为METTL3在胃癌中的肿瘤调控作用提供了新的观点，并可能为胃癌的治疗提供新的靶点。

 

 

刘联教授

 

由于胃癌发病机制复杂，有很大异质性，因此导致很多胃癌治疗研究遭遇滑铁卢，例如化疗、放疗、靶向治疗研究以及今年ASCO上公布的Keynote 062免疫治疗，很多研究都是阴性结果。这提示我们对胃癌发病机制的更多层面展开研究。本研究针对表观遗传学的一些方面——miRNA的甲基化进行了一系列研究。结果发现，METTL3在胃癌中可促进初始miRNA在m6A的甲基化，激活AKT和mTOR通路，从而促进胃癌（细胞或肿瘤）在体内和体外的进展。

 

我们在研究中还确定了m6A在胃癌细胞中调控miRNA甲基化的位点，并试用mTOR抑制剂依维莫斯干扰其相关通路，获得了很好的抑瘤率。

 

 

表观遗传学是比较热门的一个研究方向。对于信使（messager RNA）的甲基化已经研究多年，但是鲜有针对长链非编码RNA（long non-coding RNA）、miRNA甲基化的研究报道。而我们在表观遗传学方面进行了一些探索，研究结果启示我们：第一，对于METTL3高表达的胃癌患者，用依维莫司治疗或可取得较好结果；第二，该研究为我们探索胃癌的治疗打开了更大的空间，例如可针对miRNA甲基化研发新药物，目前靶向DNA表观变化的药物，如DNA甲基转移酶抑制剂地西他滨已经成为治疗血液系统恶性疾病的标准药物。这也给胃癌治疗带来很好的引领方向。另外，开发针对METTL3的抑制剂也是一个很有前途的方向。我也非常高兴在会后就接到国内某大型国企研发部门的邀请，共同开展相关转化研究。

 

对于胃癌的基础研究和临床研究确实很多，但很多都以阴性结果告终。我国是一个胃癌大国，全世界有一半胃癌发生在东亚，中国的胃癌又在其中占据很大比例，而且我国胃癌患者的预后远远差于日本胃癌患者，这固然与我们的临床治疗手段和早期筛查尚存一定缺陷和不足有关，但是正如本次ESMO大会上所提出的，最终解决这些疾病的治疗难题，可能还是在于本届ESMO大会的主题——“将医学科学转化为更好的患者治疗手段”的突破，归根结底，还是在于基础研究的突破促进临床药物研发并最终给治疗带来突破。

 

专家简介

 

刘联教授

 

山东大学肿瘤学博士，免疫学博士后，山东大学教授

博士研究生导师，山东大学齐鲁医院肿瘤内科主任医师

山东免疫学会肿瘤分子标志物与靶向治疗专委会主任委员

中国临床肿瘤学会 (CSCO) 免疫治疗专家委员会委员

中国临床肿瘤学会 (CSCO) 甲状腺癌专家委员会委员

中国临床肿瘤学会 (CSCO) 肿瘤营养治疗专家委员会委员

中国抗癌协会胃癌专业委员会（CGCA）内科学组委员

中国医师协会肿瘤分会青年委员会委员

山东免疫学会理事

山东省医学会姑息医学分会青委会副主委

山东抗癌协会化疗分会委员兼青委会常委

山东疼痛医学会肿瘤整合医学专委会副主委

山东医师协会肿瘤精准医疗分会、肿瘤MDT专委会常委

国家食药监局新药审评中心数据核查员

教育部学位中心全国博硕士毕业论文评议专家

山东省科技专家库基金评审专家

山东省科学技术奖评审专家库成员

Cancer cell research、《精准医学》、《国际肿瘤学》等杂志编委