CheckMate 459是一项随机、多中心的临床Ⅲ期研究，纳入743例18岁或18岁以上未接受系统治疗的晚期肝癌患者。1:1随机分组后，371例患者每2周接受静脉注射240 mg纳武利尤单抗，372例患者每天两次口服400 mg索拉非尼。主要终点为总生存率（OS），次要终点为目标反应率（ORR）和无进展生存率（PFS）。治疗效果治疗为PD-L1表达水平，治疗安全指标为治疗相关不良事件发生率。

 

图1. CheckMate 459研究设计

 

 

相比于索拉非尼，纳武利尤单抗治疗延长了总生存期（OS），尽管无统计学意义（P=0.0419）：纳武利尤单抗组中位OS为16.4个月，索拉非尼组为14.7个月（P =0.0752）；纳武利尤单抗组12个月OS发生率为59.7%（95%CI：54.4%~64.6%），索拉非尼组为55.1%（95%可信区间为49.8%~60.1%）；24个月的OS发生率分别为36.8%（95%CI：31.8%~41.8%）和33.1%（95%95%CI：28.3%~38.0%）。

 

图2. Checkmate-459中纳武利尤单抗和索拉非尼组总生存率变化趋势

 

 

(1)纳武利尤单抗和索拉非尼治疗组中位无进展生存期（PFS）相似，分别为3.7个月（95%CI为3.1~3.9个月）和3.8个月（95%CI：3.7~4.5个月）。

 

(2)相比于索拉非尼，纳武利尤单抗治疗组客观应答率更高。纳武利尤单抗组中，57例患者（15%）出现客观缓解，其中14例患者（4%）完全缓解，43例患者（12%）部分缓解。索拉非尼组中，26例患者（7%）出现客观缓解，其中5例患者（1%）完全缓解和21例患者（6%）部分缓解。PD-L1肿瘤表达水平可预测治疗应答率，PD-L1肿瘤表达水平越高，治疗客观缓解的发生风险越低。PD-L1<1%患者中，纳武利尤单抗组中36例患者（12%）出现客观缓解，索拉非尼组中20例患者（7%）出现客观缓解；PD-L1≥1%患者中，纳武利尤单抗组中20例患者（28%）出现客观缓解，索拉非尼组中6例患者（9%）出现客观缓解。此外，在不同肝炎感染状态、不同血管侵犯和/或肝外扩散以及亚洲与非亚洲区域的亚组中，纳武利尤单抗治疗均有临床获益。

 

图3. 纳武利尤单抗和索拉非尼组治疗中不同PD-L1表达人群中OS变化

 

(3)相比于索拉非尼，纳武利尤单抗治疗组安全性更高。纳武利尤单抗组，81例患者（22%）出现3/4级治疗相关不良事件，16例患者（4%）因不良事件而中止治疗；140例患者（38%）需要继续全身治疗；索拉非尼组，179例患者（49%）出现3/4级治疗相关不良事件，29例患者（8%）因不良事件而中止治疗，170例患者（46%）需要继续全身治疗。此外，研究结果表明相比于索拉非尼，纳武利尤单抗组患者生活质量更好。

 

 

图4. 纳武利尤单抗和索拉非尼组治疗中不良事件的发生率

 

 

 

中国香港大学玛丽医院Thomas Yau教授表示，尽管索拉非尼目前被批准为晚期肝癌患者的一线治疗，但延长生存期和提高耐受性的需求尚未得到满足。尽管没有统计学意义，但与索拉非尼相比，纳武利尤单抗显示出更大的耐受性和临床意义上的OS改善以及作为一线治疗的总体和完全缓解率。纳武利尤单抗令人鼓舞的疗效和良好的安全性表明免疫疗法作为一线治疗这种侵袭性癌症的潜在益处。尽管，这项研究没有达到预期，总体生存率无统计学差异。初步分析总生存率具有临床获益，提示后续可采用全身治疗如免疫疗法。与索拉非尼相比，纳武利尤单抗的完全缓解率也更高，纳武利尤单抗组患者的生活质量更好，进一步支持纳武利尤单抗治疗晚期肝癌的疗效更甚。

 

英国曼彻斯特克里斯蒂NHS信托基金会Angela Lamarca教授评论，鉴于Checkmate 459研究中主要终点（总体生存率）无统计学意义，可能无法改变现有的标准治疗。然而，免疫治疗（纳武利尤单抗）可能在晚期肝癌的一线治疗中发挥疗效，其治疗缓解率改善具有临床意义。纳武利尤单抗治疗安全性效果显著，对患者生活质量的潜在影响也很重要。Checkmate 459研究假设中，索拉非尼和免疫疗法（纳武利尤单抗）都可以获益，研究结果显示纳武利尤单抗组患者生活质量更好，临床医生和患者可能更倾向于选择安全性更好的纳武利尤单抗。但，精心设计的临床研究有两个可能的局限性，即未选择的人群和预先设定的统计学阈值。且，这项研究的主要终点没有统计学意义，临床中应谨慎选择且免疫治疗的高成本也不容忽视。另外，这项研究结果提示PD-L1表达水平可以作为预测生物标志物的潜在作用。

 

德国汉诺威胃肠与肝病研究所的Arndt Vogel教授评论，理论上来讲，这项III期免疫治疗研究结果为阴性，但其安全性/有效性的相关数据同样具有临床意义。Checkmate-059研究与前期研究Checkmate-040，Keynote-224，Keynote-240的疗效相一致。肝癌一线治疗中，从治疗效果、治疗安全性和生活质量的改善，均支持纳武利尤单抗甚于索拉非尼。未来的研究中将进一步探究生物标记物如PD-L1表达水平，以明确受益于免疫治疗的患者。

 

参考文献：

 

Yau T， Park JW， Finn RS， et al. CheckMate 459: A Randomized， Multi-Center Phase 3 Study of Nivolumab (NIVO) vs Sorafenib (SOR) as First-Line (1L) Treatment in Patients (pts) With Advanced Hepatocellular Carcinoma.