编者按：2018年ASCO会议上，江苏省肿瘤医院史美祺教授研究团队的一项肺癌临床研究入选壁报交流。这项来自真实世界的回顾性临床研究提示，采用“培美曲塞+铂类+贝伐珠单抗”联合方案一线治疗非鳞状非小细胞肺癌（NS-NSCLC），可为患者带来了显著的生存获益。史教授在肺癌的药物综合治疗领域有丰富的临床经验，并始终保持临床实践和研究转化的敏锐性，对肺癌综合治疗相关研究进展有其独立而冷静的思考；而所有的穷尽思考和研究探索的的动力来源，就是为了改善肺癌病人的生存预后。
《肿瘤瞭望》：您在介绍研究背景中也提到，这项回顾性研究和已经公开发表的随机对照研究的数据和结论是吻合的。请您具体介绍一下本研究的主要终点和次要终点的数据表现？
亚组分析中，患者是否存在脑转移，是否存在胸水，是否存在胸膜浸润，是否进行维持治疗，对患者预后都存在影响。在上述亚组中，患者是否使用了贝伐珠单抗的疗效是存在差别的。在脑转移亚组中，我们对“培美曲塞+铂类化疗”同“培美曲塞+铂类+贝伐珠单抗”进行对比发现，“培美曲塞+铂类化疗”的中位PFS只有5.9个月，但是加用贝伐珠单抗后，中位PFS可以达到7.8个月。另外在胸膜浸润的亚组中，我们同样可以看到，在化疗基础上加用贝伐珠单抗，相对于单纯化疗的获益趋势是更好的。本研究可能是由于样本量不够大，在分层后的亚组间数据还不能表现出统计学意义的显著差异，但其疗效优势的趋势依然是值得参考的。
而维持治疗的亚组分析结果是具有显著统计学差异的。患者使用了培美曲塞+铂类联合贝伐珠单抗获益后，选择维持治疗患者的中位PFS显著优于不做维持治疗的患者。至于临床实践中为什么有很多患者不做维持治疗，其主要原因是费用的问题，许多患者仍无法承担长期应用贝伐珠单抗的经济负担，尤其是在早年没有慈善赠药的时候，很多患者常常因为经济无法支撑而不得不选择停药。另一种原因则是患者不耐受副反应而无法进行维持治疗，比如药物导致的疲劳、乏力等严重影响生活质量，促使得患者选择中断维持治疗。
但是回顾我们的研究数据可以发现，坚持进行贝伐珠单抗维持治疗的患者，其中位PFS比没有维持治疗的患者延长近一倍(11.6 vs. 7.2 月; P< 0.001)。所以无论是大型的Ⅲ期临床研究，还是其他的真实世界数据，在接受规定疗程的“化疗+贝伐珠单抗”联合治疗后，继续“贝伐珠单抗+培美曲塞”维持治疗可以给患者带来更长久的肿瘤控制时间，这一点是非常重要的。
《肿瘤瞭望》：与 AVAPERL 等以往研究报道比较，这项来源于真实世界的研究，是否可以证实贝伐珠单抗维持治疗 NS-NSCLC 能为患者带来生存获益？
对，在这些研究中，我们能明确感受到能够用“贝伐珠单抗+化疗”，同时又用贝伐珠单抗加培美曲塞做维持的患者有效时间会更长。在我们的临床实践中，也遇到个别晚期患者通过培美+贝伐的维持治疗获得了长达四年之久的无病生存期，并仍然还在继续使用中。对此类患者来讲，使用此方案的获益无疑是最大的。
但是大多数患者在维持一年左右就会进展，所以怎样使更多的患者有更长维持时间是我们未来需要探索的方向。不同的患者维持治疗后，其到疾病进展时间的巨大差距是长久以来困惑我们临床医生一大问题，这个问题在临床的角度很难找到答案，也许需要进一步从分子学层面或基因层面来探寻到底哪些病人更适合于哪种维持手段。这些都是需要在临床研究过程中去探索的方向。
AVAPERL研究中，“贝伐单抗+培美曲塞”维持治疗可延长总生存期（图片来源：Ann Oncol 2014 Feb 27.）
史美琪教授的真实世界研究中同样可见“贝伐单抗+培美曲塞”维持治疗可显著延长PFS
《肿瘤瞭望》：关于这项回顾性研究，已经初步取得了良好的阳性结果。您的研究团队在是否有进一步的研究计划或设想？
本研究目前得到的数据同Ⅲ期临床试验的数据基本吻合，未来我们如何在此研究基础上让患者得到更多的获益，是我们后续探索的方向。其中非常值得关注的是晚期肺癌一线贝伐珠单抗获益人群耐药后采用跨线治疗是否可以获益？尽管国际大型Ⅲ期多中心临床研究AvaALL的跨线治疗是失败的，但其亚组分析中跨线相对于不跨线的TTP时间、PFS2时间是有改善的。
所以我们一直在考虑哪些患者可以跨线治疗获益，若我们能发现跨线治疗获益的患者特征并采取针对性的跨线治疗方案，而对另一部分无潜在获益的患者采取非跨线方案，则可以给患者带来更大的利益。也许单纯寄希望于通过AvaALL研究去发现跨线治疗获益人群特征的可能性非常渺茫。所以就需要在我们的临床实践当中去进一步探索。对耐药后跨线治疗组和未跨线组进行分层分析，看看是否存在哪些患者能从跨线治疗获益。这样的研究结果对临床实践的指导一定会有所启发。
另一方面，贝伐珠单抗这类抗血管生成药物，除了可以和化疗联合以外，在其他的联合治疗手段当中，具有怎样的临床意义，包括与靶向的联合、与免疫的联合，是不是会给我们带来更多的临床获益，也是值得探究的。所以，这些方面我们也还处于思考阶段，暂时还没有比较成熟的实践方案。
《肿瘤瞭望》：肺癌治疗已经进入化疗、靶向治疗、免疫治疗等综合治疗的时代，也不再局限于单药治疗。您如何评价“化疗+靶向”、“化疗+免疫”乃至“靶向+免疫”等各种联合方案的潜在价值？如何思考未来临床实践中不同线序、不同联合策略的选择？
这是非常具有挑战性的一个问题。我想所谓的“化疗+靶向”中的“靶向药”可能主要指TKI类的药物，而不是抗血管生成药物。今年日本报道了一项Ⅲ期临床研究NEJ009，在EGFR基因突变的人群当中，对使用靶向TKI药物吉非替尼加化疗和不加化疗进行随机对照。研究结果提示，“吉非替尼+化疗”组患者的OS得到明显延长，可达到52个月以上。继而引起了“化疗+靶向药物”是否可以取代用单用靶向治疗的大争论。
目前学术界的这种争论有两派意见，一派认为这种联合效果更好，可以使患者获得更长久的生存期，此类患者需要积极的进行靶向治疗联合化疗；另一派认为该研究设计后的中期分析对主要终点进行修改，增加了观察PFS，PFS2，和OS，甚至认为OS仅仅是亚组的阳性结果，不能作为一个结论来影响指南。而实际上我们的指南也并没有因为这个结果而支持EGFR基因突变的患者一线靶向TKI联合化疗的手段，所以可能还需要今后更多的研究来佐证。或许彼时，我们EGFR突变患者可以首选使用靶向加化疗。现在这个研究给了我们非常广阔的想象空间，但是我也同样认为，把它作为一个更改指南的结论还为时尚早。
关于“靶向+免疫”治疗，从既往很多的临床前期研究结果来看，这里的“靶向”应该指的是EGFR-TKI类的靶向药物。这类研究结果显示疗效似乎并没有明显的改善，但毒副反应却出现了明显的增加，如间质性肺炎发生率大幅增加，这些因素导致这方面的研究停滞不前，至于未来该领域是否会有所突破现在还不明朗。
说回到我们今天主题，“抗血管靶向治疗药物+化疗”、“抗血管靶向治疗药物+TKI”这两种方案是明确具有协同作用的。抗血管靶向药在跟TKI结合时它可以明确提高中位PFS，但是OS暂未取得阳性结果，所以目前抗血管生成的贝伐珠单抗联合TKI所得的结果还无法改变我们的临床实践，至于未来能否改变，如何改变？还需要有更多的临床研究数据来支撑。
非常值得一提的是，抗血管靶向药物，特别是贝伐珠单抗联合免疫治疗，的确给我们展示了非常好的前景。从机制来看，肿瘤的微环境是跟血管、免疫之间关联甚密。当肿瘤微环境中出现血管紊乱的时候，免疫细胞很难进入到肿瘤组织中，就会导致免疫治疗的疗效下降。而我们用了抗血管生成靶向药以后，则会改善了肿瘤的微环境，让肿瘤的血管正常化，进而使得大量的免疫细胞进入到肿瘤组织，产生协同作用。Impower150研究也展示了这种联合治疗的疗效优于化疗加抗血管药物的疗效，尽管优势不是非常明显，但其疗效都是要比原来的贝伐珠单抗加化疗更好。所以未来怎样去拓展这方面的疗效，给患者带来更多获益，是非常值得我们去关注和研究的话题。
Impower150研究的三个随机对照组设计中包含了Atezolizumab、贝伐珠单抗及化疗的不同联合方案（图片来源：ASCO）
Impower150研究的ITT-WT人群中，在化疗联合抗血管生成治疗（C组）的基础上，再加上阿特珠单抗作为免疫治疗联合使用（B组），可以显著延长PFS（图片来源：ASCO）
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