从CHRYSALIS（蛹）到MARIPOSA（蝴蝶），也许从最初的研究命名开始，我们就已经感受到了Amivantamab的野心，直到2023年ESMO会议MARIPOSA、MARIPOSA-2研究结果的公布（摘要号LBA14&LBA15），我们看到了Amivantamab作为一线奥希替尼标准治疗的挑战者已上线公开宣战。

 

首先，对于EGFR经典突变阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）一线治疗，三代EGFR-TKI单药靶向治疗是目前临床实践的标准方案，但仍然存在诸多未被满足的临床需求，例如L858R等存在不良预后因素的不同群体，可以说EGFR-TKI单药的疗效仍有改善和提升的空间。而Amivantamab作为一种靶向EGFR和MET的双特异性抗体，可以与肿瘤细胞外的EGFR和c-MET位点结合，还可以通过Fc介导的ADCC效应等机制杀伤肿瘤细胞。因此，Amivantamab与小分子EGFR-TKI的联合旨在实现EGFR通路上下游以及MET旁路的三方面阻断，在达到更强的抑制肿瘤增殖信号传导的同时，延迟耐药的发生。其实，2022 WCLC报道的CHRYSALIS研究Cohort E结果初步表明，Amivantamab联合Lazertinib（拉泽替尼）用于EGFR突变晚期NSCLC一线治疗，中位缓解持续时间（DoR）和中位无进展生存期（PFS）超过28个月，且未观察到新的安全性事件。

MARIPOSA是一项旨在评估Amivantamab联合Lazertinib（A+L）对比三代EGFR TKI单药(奥希替尼）、Lazertinib用于EGFR阳性晚期NSCLC一线治疗疗效及安全性的III期临床研究。该研究共纳入1074名患者，并将其按2:2:1随机分配为A+L组、奥希替尼组与Lazertinib组。研究结果显示：

与奥希替尼相比，Amivantamab联合Lazertinib可显著延长患者的PFS，并降低患者疾病进展或死亡风险达30%（23.7个月 vs. 16.6个月；HR：0.70，95%CI 0.58-0.85；P＜0.001），且无论是否伴脑转移，患者的PFS获益一致；

中位DoR达到了25.8个月，与奥希替尼组患者相比延长近9个月（25.8个月 vs. 16.8个月）；

目前总生存（OS）数据尚不成熟（HR：0.80，95%CI 0.61-1.05；P=0.11）；

安全性方面，A+L组的大多数相关不良事件(AE)发生率高于奥希替尼组。其中，10%的A+L组患者和3%的奥希替尼组患者发生了导致所有药物停药的治疗相关不良事件(TRAE)。A+L组37%的患者和奥希替尼组9%的患者发生了静脉血栓栓塞(VTE)，因此研究者建议在正在进行的Amivantamab-Lazertinib试验中，在治疗的前4个月进行预防性抗凝治疗。

如此看来，Amivantamab联合Lazertinib确实在疗效上改善了一线EGFR经典突变NSCLC患者的PFS，为一线治疗提供了一项新的治疗选择。但值得思考的是，对于EGFR经典突变的一线治疗，追求更加高效低毒的治疗策略始终是我们的终极目标，而联合治疗在一线持续应用的安全性以及对于生活质量的影响不容忽视，是我们必须要去重点权衡的问题。”

 

另一方面，对于一线奥希替尼治疗耐药后的处理，研究人员也有很多探索，例如四药联合、ADC、四代EGFR-TKI等等不同治疗模式的探索。而实际上针对耐药问题本身就是一个个体化的命题，目前针对奥希替尼耐药，MET变异是常见的耐药机制之一，同时靶向EGFR和MET通路也是克服奥希替尼耐药的重要手段。

CHRYSALIS-2研究探索EGFR-TKI联合Amivantamab±化疗后发现，LACP方案（Amivantamab+Lazertinib+卡铂+培美曲塞）用于经多线治疗的EGFR-TKIs耐药患者仍取得很好的疗效，且毒副作用与各药物单独使用时相似，未观察到新的安全性事件和累加毒性。而今年ESMO报道的MARIPOSA-2研究就是评估LACP方案治疗奥希替尼耐药后NSCLC的疗效及安全性的Ⅲ期研究。该研究达到了双重主要终点，结果显示：

中位随访8.7个月，ACP组、LACP组以及单纯化疗组患者的中位PFS分别为6.3个月、8.3个月以及4.2个月，与单纯化疗相比，ACP（HR：0.48，95%CI 0.36-0.64；P＜0.001）与LACP（HR：0.44，95%CI 0.35-0.56；P＜0.001）方案均可显著延长患者PFS，并使患者疾病进展或死亡风险降低50%以上。

此外，对于颅内疗效方面，相较于化疗组，ACP组和LACP组可分别显著降低45%和42%的颅内疾病进展或死亡风险；颅内ORR方面，ACP、LACP组分别为64%、63%，而化疗组为36%。

尽管中位OS数据尚未成熟，但与单独化疗组相比，两组联合疗法均显现出获益趋势。

安全性方面，ACP组的血液学AE发生率低于LACP组，在三联方案中，≥3级血液学毒性更常见，即中性粒细胞减少(55%)、血小板减少(37%)和白细胞减少(27%)；在ACP组中，≥3级AE为中性粒细胞减少症(45%)、白细胞减少症(20%)和血小板减少症(15%)。

因此，对于奥希替尼耐药后包含Amivantamab在内的联合治疗虽然能够带来额外的临床获益，但确是需要以增加毒性作为代价。鉴于奥希替尼耐药后颅内进展的治疗手段有限，在选择合适的人群时也应慎重考量联合治疗的获益风险比。

不管怎样，让我们欣慰的是科技在进步，奥希替尼的挑战者已上线，MARIPOSA及MARIPOSA-2研究让我们看到了EGFR及MET双抗的研发在EGFR突变NSCLC患者一线及后线治疗中的优势，为驱动基因突变患者提供了新的治疗选择。同时，相比于单药TKI带来的安全性及生活质量的大幅提升，如何权衡联合治疗的获益风险比，如何进一步通过优化治疗策略增效减毒，也许是我们接下来即将面临的重要问题。

参考文献

1. Cho BC， et al. Amivantamab plus lazertinib vs osimertinib as first-line treatment in patients with EGFR-mutated， advanced non-small cell lung cancer (NSCLC): Primary results from MARIPOSA， a phase III， global， randomized， controlled trial. ESMO Congress 2023， LBA14

2. Passaro A， et al. Amivantamab plus chemotherapy (with or without lazertinib) vs chemotherapy in EGFR-mutated advanced NSCLC after progression on osimertinib: MARIPOSA-2， a phase III， global， randomized， controlled trial. ESMO Congress 2023， LBA15

马 锐

辽宁省肿瘤医院胸内二科主任，肿瘤学博士，中国医科大学、大连医科大学硕士研究生导师。

学术兼职：中国临床肿瘤学会理事会理事，中国老年学学会老年肿瘤专业委员执行委员，中国老年学学会老年肿瘤专业委员肺癌分委会常务委员，中国医药教育协会肺部肿瘤专委会常务委员，辽宁省生命科学学会常务理事，中国抗癌协会肺癌专业委员会委员，辽宁省抗癌协会理事会理事，辽宁省生命科学学会肺癌专业委员会主任委员，辽宁省抗癌协会肿瘤转移专业委员会主任委员，辽宁省抗癌协会肿瘤标志物专业委员会副主任委员，辽宁省医学会内科学分会委员会常务委员，辽宁省生命科学学会老年肿瘤专业委员会常务委员，中国肿瘤生物治疗杂志、中国实用内科、医学与哲学，沈阳医学院学报等多家杂志编委及审稿专家。

主持省部级、市级课题9项，获辽宁省科技进步三等奖2项、沈阳市科技进步二等奖1项，第一及通讯作者发表论文40余篇。

梁 媛

辽宁省肿瘤医院胸内二科 副主任医师，博士，硕士研究生导师。

辽宁省“百千万人才工程”万层次人才，辽宁省卫生计生委直属事业单位高层次人才，沈阳市高级人才。国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心外聘专家，中国医药教育促进会肺癌专委会青委会委员，中国抗衰老促进会肿瘤营养专业委员会委员，辽宁省医学会内科学分会青年委员会委员，辽宁省医学会呼吸病学分会肺癌学组委员，辽宁省生命科学学会肺癌专业委员会青年委员会委员，北京医学奖励基金会肺癌医学青年专家委员会委员，北京整合医学学会肺癌专委会委员。主持国家级省市级等其他课题累计9项，第一作者发表论文十余篇。