2022 ESMO发布了一线阿替利珠单抗对比单药化疗治疗不适合含铂化疗方案的非小细胞肺癌（NSCLC）患者的III期IPSOS研究结果（#LBA11），结果显示一线免疫检查点抑制剂（ICI）与单药化疗相比具有总生存（OS）获益，而且没有新的或意外的安全信号，但关于哪些群体可能受益的问题仍然存在。
2022 ESMO发布了一线阿替利珠单抗对比单药化疗治疗不适合含铂化疗方案的非小细胞肺癌（NSCLC）患者的III期IPSOS研究结果（#LBA11），结果显示一线免疫检查点抑制剂（ICI）与单药化疗相比具有总生存（OS）获益，而且没有新的或意外的安全信号，但关于哪些群体可能受益的问题仍然存在。IPSOS是第一项显示一线阿替利珠单抗治疗可改善预后不良NSCLC患者（无EGFR/ALK变异）OS的随机试验。
伦敦大学学院医院Siow Ming Lee在2022 ESMO主席研讨会III介绍IPSOS试验结果
IPSOS试验纳入初治、IIIB/IV期、鳞状或非鳞状非小细胞肺癌（无驱动基因突变）患者，这些人群因ECOG PS评分差（≥2）或年龄≥70岁伴有合并症等原因不适合一线铂类双药化疗，允许经过治疗的无症状脑转移患者入组。453例患者以2:1的比例随机分配接受阿替利珠单抗（1200mg IV q3w）或研究者选择的长春瑞滨/吉西他滨单药化疗。
研究设计
IPSOS试验中，患者的平均年龄为75岁，31%患者年龄为80岁及以上，83%患者的ECOG PS≥2。主要终点为OS，次要终点为6个月、12个月、18个月和24个月OS率、无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DOR）以及PD-L1阳性亚组的OS和PFS。
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基线特征
在2022年ESMO大会上公布的IPSOS随机III期研究结果表明，中位随访41.0个月后，阿替利珠单抗与单药化疗相比显著提高了中位OS，分别为10.3个月（95% CI: 9.4-11.9）和9.2个月（95% CI：5.9-11.2）（分层风险比[HR]=0.78；95%置信区间[CI]: 0.63-0.97；p=0.028）；12个月OS率分别为43.7%和38.6%；免疫治疗组的24个月OS率约为化疗的两倍，分别为24.3%和12.4%。在关键亚组中观察到OS获益一致，无论患者的PD-L1表达水平、PS评分和组织学类型如何。
在不适合一线铂类双药化疗的局部晚期/转移性NSCLC患者中，与单药化疗相比，阿替利珠单抗显著提高了总生存期（LBA11）
阿替利珠单抗组的ORR为16.9%（95% CI: 12.8%-21.6%），而化疗组的ORR为7.9% （95% CI: 4.2%-13.5%），绝对差异8.9%（95% CI: 2.4-15.5）；中位DOR分别为14.0个月（95% CI: 8.1-20.3）和7.8个月（95% CI: 4.8-9.7）。
ORR和DOR
根据EORTC QLQ-C30和QLQ-LC13功能量表和症状问卷评估的生活质量，从基线到使用阿替利珠单抗治疗48周，角色功能、认知功能和社会功能保持稳定或有所改善。在两组中，至胸痛恶化的中位时间无法评估，但有利于阿替利珠单抗组（HR=0.51; 95%CI: 0.27-0.97）。
实验组没有出现新的或意外的安全问题。阿替利珠单抗组的57.0%（n=171）患者发生了治疗相关不良反应（TRAEs），而化疗组的80.3%（n=118）患者发生了TRAE。两组分别有16.3%（n=49）和33.3%（n=49）发生3/4级TRAE，11.7%（n=35）和15.6%（n=23）的患者发生严重TRAE，各有3例和4例患者出现5级TRAE，13.0%（n=39）和13.6%（n=20）患者停药。
安全性总结
荷兰马斯特里赫特大学医学中心的Lizza Hendriks点评说：“本研究中阿替利珠单抗组的中位OS与帕博利珠单抗单药治疗PS2 NSCLC患者的PePS2试验的历史数据相似（Lancet Respir Med. 2020; 8: 895-904）。IPSOS试验结果进一步确认，至少对于PS≥2或年龄≥70岁的伴合并症的患者，免疫治疗是一个不错的选择。我希望看到IPSOS试验的完整入组标准（例如，PePS2试验入组标准包括PS评分为2，但疾病并非迅速恶化）。但正如我们所知，这些患者被排除在关键临床试验之外，确实是一个医疗需求未得到满足的患者群体。”
Hendriks认为这项研究很重要，因为IPSOS是第一项评估单药免疫治疗在预后不良患者中的随机临床试验。IPSOS研究结果是否可以改变临床实践？Hendriks持谨慎态度：“IPSOS确实纳入了预后不佳的患者群体，83%的患者的ECOG PS≥2。对于疾病相对稳定的患者，免疫疗法可能是一种选择；但我们也必须认清现实，即免疫疗法不会对每位患者都有效。”
ESMO临床实践指南指出，ECOG PS2的老年患者如果符合条件并具有足够的器官功能，则可以接受双药铂类化疗（最好是卡铂）（Ann Oncol. 2018; 29（Suppl4）: iv192-iv237）。Hendriks认为很难掌握哪些类型的患者参与了这项试验，以及认为他们不适合接受铂类双药化疗的确切原因。
“PS≥2可能是癌症或合并症导致的结果，PS≥2可以在具有异质性的患者中观察到，这使得确定最佳管理策略变得更加困难。例如，如果患者的病情迅速恶化，这类人群很难从任何治疗中获益，包括免疫疗法。如果能了解IPSOS试验入组患者的肿瘤负荷（肿瘤负荷低与免疫治疗结局更佳相关）和合并症的细节，或患者在入组IPSOS试验前PS评分的稳定性如何，将会得到有趣的发现。只有预期寿命≥8周的患者符合条件，而这些人群不是PS≥2、迅速恶化的患者；此外没有严重心脏合并症和具有足够的血液学/终末器官功能的患者符合入组条件，我不清楚为什么这类患者不适合卡铂双药化疗。不同PD-L1表达水平的患者亚组都有OS获益，但我们知道单药免疫疗法在PD-L1表达水平较高的患者中效果更好，”Hendriks点评道。
“为了更好地了解IPSOS试验的发现将如何影响临床实践，我们需要确定哪些人群可获益于免疫疗法，可能是那些PS相对稳定且PD-L1表达较高或肿瘤负荷相对较低的人群，或者PS较差是因为合并症而不是因为NSCLC的患者。我们还需要评估PD-L1以外的生物标志物，例如循环肿瘤DNA（ctDNA），基线时没有检测到ctDNA或在免疫治疗期间无法检测到ctDNA的患者的治疗结局最好，”Hendriks总结道。
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