现代肿瘤学的发展为肺癌的治疗提供了多种突破性的治疗手段，肺癌也成为更新最为迅速的实体瘤之一。为了帮助临床医生深入、全面掌握该领域重磅进展，《肿瘤瞭望》携手上海市胸科医院呼吸内科主任钟华教授及韩宝惠教授，联手打造临床进展系列推送——“钟”声“惠”言。通过对高质量肺癌领域临床研究的解读，以促进临床诊疗实践的提高。第3期，两位教授为大家带来“PACIFIC-6研究——序贯放化疗后接受度伐利尤单抗维持治疗的疗效及安全性”的解读。全文于2022年8月9日在线发表于Journal of Thoracic Oncology 杂志。

 

 

 

研究背景：基于III期PACIFIC研究，对于不可手术的III期非小细胞肺癌患者，如果接受同步放化疗后疾病未进展，则给予12个月的度伐利尤单抗治疗是当前的标准治疗。随访5年后的更新数据发现，2组中位PFS分别为16.9个月和5.6个月，中位OS分别为47.5个月和29.1个月，5年PFS率分别为33.1%和19.0%，5年OS率分别为42.9%和33.4%。同步放化疗相较于序贯放化疗具有更好的局部控制率，但是，在临床实践中，部分患者因为安全性的原因可能选择序贯放化疗，本研究旨在探索接受序贯放化疗后未进展的患者，能否从度伐利尤单抗的治疗中获益。

 

研究方法：PACIFIC-6研究是一项多中心、开放标签、单臂临床研究，纳入组织病理学确认的III期不可切除的非小细胞肺癌患者，符合入组标准的患者接受序贯放化疗，患者接受至少两个周期化疗，放疗剂量60Gy±10%。在化疗结束后6周内开始放疗。度伐利尤单抗治疗剂量为1500mg，每4周一次，治疗上限24个月。治疗持续进行，直至疾病进展、出现不可耐受的不良反应或撤销知情同意。主要研究终点为6个月内出现的3度以上治疗相关不良反应，次要研究终点包括PFS、ORR、DOR及OS。

 

研究结果：从2019年4月至2020年12月，共计6个国家、25个研究中心的117例患者入组。患者中位年龄68岁，62.4%的患者为男性，另有61.5%的患者诊断为IIIb或IIIc期，腺癌占比为53.8%。PS评分为0分和1分的患者占比分别为40.2%和57.3%患者。化疗的中位治疗周期数为4周期，长春瑞滨、紫杉醇是最常见的化疗药物，占比分别为26.5%和19.7%。化疗结束至放疗开始的中位时间为26天，其中，95.7%的患者放疗结束14天以后才开始接受免疫治疗。数据分析时，中位随访时间为12.9个月。

 

安全性：94.9%的患者出现全因任何级别的不良反应，18.8%的患者因3度及以上不良反应导致治疗中止。最常见的导致治疗中断的原因分别是肺炎6.8%、发热6.8%和呼吸困难5.1%，严重不良反应发生率为19.7%，其中1.7%的患者出现5级不良反应。

 

全组患者的安全性数据

 

疗效：数据分析时，52.1%的患者出现PFS事件，中位PFS为10.9个月，12个月PFS率49.6% ，21.4%的患者出现死亡事件，12个月和24个月的OS率分别为84.1%和69.8%，患者ORR为17.1%，中位DOR尚未达到。PD-L1高表达的患者具有更好的获益趋势，分别有48.6%和51.4%的患者PD-L1表达＜1%和≥1%。PD-L1≥1%的患者和＜1%的患者，两组中位PFS分别为13.6个月和10.9个月，12个月PFS率分别为54.8%和49.4%；12个月OS率分别为91.5%和77.4%，24个月的OS率分别为60.2%和70.3%；两组ORR分别为19.4%和11.8%。

 

研究结论：序贯放化疗后接受度伐利尤单抗与同步放化疗结束后接受度伐利尤单抗，具有可比的安全谱，并展示了良好的抗肿瘤活性。

 

全组患者的疗效数据

 

 

韩宝惠教授：PACIFIC研究奠定了不可手术的局晚期患者，接受同步放化疗后如果未出现进展，进一步接受度伐利尤单抗维持治疗的标准治疗地位，其PFS和OS两次分析的数据均登顶《新英格兰医学杂志》，足见这一研究对临床诊疗的影响。首次分析时，免疫治疗组和安慰剂组的中位PFS分别为16.8个月和5.6个月，将疾病进展/死亡风险降低48%，两组ORR分别为28.4%和16.0%，从安全性来看，两组3度及以上不良反应发生率分别为29.9%和26.1%，此后，该研究几乎每年更新一次数据并发表于业界知名杂志。其最新公布的5年随访数据发表于JCO杂志，两组中位OS分别为47.5个月和29.1个月，HR=0.72 (95% CI， 0.59-0.89)，5年OS率分别为42.9%和33.4%。两组中位PFS分别为16.9个月和5.6个月，HR=0.55。5年PFS率分别为33.1%和19.0%。系列研究数据为临床诊疗提供了更加坚实的循证医学证据。

 

PACIFIC研究最终的OS及PFS分析

 

钟华教授：同步放化疗虽然是标准治疗，但是，出于安全性考虑，序贯放化疗是更常见的治疗选择，因此，PACIFIC研究虽然重要，但是，严格来讲，其覆盖的人群并不多。PACIFIC-6研究为患者序贯放化疗后的免疫维持治疗提供了依据。该研究于今年ELCC率先对外公布数据，并于近期发表。会议公布时，患者ORR为17.1%，中位PFS为10.9个月，12个月的PFS率为49.6%，中位OS为25个月，12个月的OS率为84.1%。此外，该领域的另外一个研究——GEMSTONE-301研究同样值得关注。该研究探索的是同步/序贯放化疗后，未进展的患者给予2年的PD-L1抑制剂——舒格力单抗的疗效及安全性。首次分析结果发表于Lancet Oncology杂志。结果显示，两组中位PFS分别为9.0个月和5.8个月，HR=0.64；两组中位OS尚不成熟，3度及以上治疗相关不良反应发生率分别为9%和6%。今年WCLC，该研究公布了其最终的PFS分析，两组最终的PFS分别为10.5个月和6.2个月，接受同步放化疗的患者，两组中位PFS分别为15.7个月和8.3个月(HR=0.71)，而接受序贯放化疗的患者，两组中位PFS分别为8.1个月和4.1个月(HR=0.57)。

 

GEMSTONE-301研究于2022年WCLC公布的数据

 

韩宝惠教授：如何进一步提高疗效也是临床需要关心的问题。近期，JCO杂志公布了II期随机对照、三臂临床研究——COAST研究数据，发现在度伐利尤单抗的基础上进一步联合针对CD73的单克隆抗体——Oleclumab或者针对NKG2A的抗体——Monalizumab可进一步提高患者疗效，安全性良好。在该研究中，如果患者接受同步放化疗后未出现疾病进展，给予度伐利尤单抗单药组：1500mg，每4周一次；队列A：度伐利尤单抗治疗方式同上，联合3000mg的Oleclumab治疗(每2周一次，2周期后改为每4周一次)；队列B患者：度伐利尤单抗治疗方式同上，联合750mg的Monalizumab治疗，每2周一次。度伐利尤单抗组、队列A和队列B的ORR分别为17.9%，30.0%和35.5%；三组中位PFS分别为6.3个月，未达到和15.1个月。这一II期随机对照研究研究提示，在度伐利尤单抗的基础上联合针对CD73的单克隆抗体和针对NKG2A的抗体值得进一步研究和关注。

 

三组的中位PFS

 

钟华教授：除了上述药物外，其他免疫药物同样在局晚期领域做过相应的探索。其中，探索Pembrolizumab联合同步放化疗的疗效及安全性的KeyNote-799研究发表于JAMA Oncology杂志。这是一项非随机、全球、开放标签的双队列临床研究，队列1纳入鳞癌/非鳞癌患者，队列2纳入非鳞癌患者，队列1的ORR为70.5%，DCR为88.4%；队列2的ORR为70.6%，DCR为93.1%，两组中位OS均未达到，1年OS率分别为81.3%和87.0%。中位PFS均未达到，1年PFS率分别为67.1%和71.6%，但需要注意的是，两组3度及以上不良反应发生率分别为64.3%和50.0%。另外一个研究——LUN 14-179研究，该研究探索了同步放化疗结束后，给予Pembrolizumab治疗的疗效及安全性。该研究是一项研究者发起的单臂、前瞻性研究，研究共纳入92例患者，全组的中位PFS为18.7个月，12、18、24和36个月的PFS率分别为61.2%、50.3%，46.3%和37.4%。全组的OS为35.8个月，1年、2年、3年的OS率分别为81.2%、62%和48.5%。NICOLAS研究则是在同步放化疗期间给予Nivolumab治疗。在这项单臂、II期临床中，Nivolumab采用固定剂量——360mg，每3周给药一次，放疗结束后单药继续维持至1年，维持治疗期间的剂量为480mg，每4周一次。研究共纳入79例患者，经过中位21个月的随访后，患者的中位PFS为12.7个月，1年的PFS率为53.7%，中位OS为38.8个月。

 

整体来说，同步放化疗后的治疗策略优化，学术界进行了非常多的探索，无论是延长化疗、更换化疗方案、靶向维持治疗均有探索，但均以失败告终。免疫的加入为这部分患者带来了新的选择。但也需要注意与放疗联合的安全性问题。

 

韩宝惠 教授

上海市领军人才、上海交通大学附属胸科医院呼吸内科名誉主任

上海市优秀学科带头人

药物临床试验机构主任，国务院津贴获得者

中国抗癌协会肺癌专业委员会委员

中国抗癌协会临床肿瘤学协作专业委员会CSCO执行委员

CSCO肿瘤血管靶向专委会主任委员

卫生部呼吸内镜培训基地主任

中国医师学会肿瘤专委会常委

中华医学生物免疫学会副会长

中华医学生物免疫学会肿瘤学分会主任委员

上海市医学会肿瘤靶向分子专委会副主任委员

上海市抗癌协会第八届理事会副理事长

上海市医师协会呼吸内科医师分委会副会长

 

钟华 教授

上海交通大学附属胸科医院呼吸内科主任

主任医师

博士研究生导师

国家自然科学基金 评审专家

中华医学会生物免疫学会理事会 理事

CSCO非小细胞肺癌 委员

上海市抗癌协会第八届理事会 理事

上海市医学会肿瘤靶向分子专科分会 委员兼秘书

中国临床肿瘤协会会员

美国肿瘤临床协会会员等学术职务

以美国匹兹堡大学访问学者身份从事肺癌免疫治疗的基础研究和转化研究

主持国家自然科学基金3项，上海市科委课题4项，国家科技部重点专项子课题1项，市级医院新兴前沿技术联合攻关项目1项

多次获得：

中华医学科技奖/二等奖、上海市抗癌科技奖、上海交通大学医学院“研究型医师奖”