编者按：随着治疗手段的发展，晚期前列腺癌患者的生存期逐渐延长，这意味着以金标准总生存（OS）为主要终点的新药研究需要更长时间的随访，受到后续治疗的影响更加复杂。因此，有越来越多的呼声希望以无进展生存（PFS）等中间临床终点（ICE）作为OS的替代终点，以加快临床试验进程。在2022年ASCO大会的前列腺癌口头报告专场中，报道了一项将PFS作为转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）临床研究中OS替代终点的研究（摘要号：5006）。《肿瘤瞭望》特邀复旦大学附属肿瘤医院张盛教授介绍和点评如下。

 

Assessing intermediate clinical endpoints(ICE)as potential surrogates for overall survival(OS)in men with metastatic hormone-sensitive prostate cancer(mHSPC).

 

评估中间临床终点（ICE）作为转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）患者总生存期（OS）的潜在替代指标

 

背景：假设放射学无进展生存（rPFS）和临床无进展生存（cPFS）是转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）患者总生存（OS）的有效替代终点，可能用于加速3期临床试验。STOPCAP M1合作研究旨在探讨这一假设。

 

方法：从比较mHSPC治疗方案（对照组或研究组的ADT或ADT+多西他赛）的13/26个合格随机试验中获得了个体患者数据（IPD）。评估rPFS和cPFS作为潜在的替代中间临床终点（ICE）。rPFS定义为从随机化到放射学进展（根据方案定义）或任何原因死亡（以先发生者为准）的时间；cPFS定义为从随机化到影像学进展、症状、开始新治疗或死亡的时间，以先发生者为准。OS定义为从随机化到因任何原因死亡的时间，如果患者没有死亡，则在最后一次随访日期对其进行审查。该研究实施了两阶段元分析验证模型，其中必须满足试验水平和患者水平替代的条件。研究人员计算了替代阈值效应（STE），这是估计OS非零效应所需的最小非零效应。

 

结果：从1994-2012年13个试验中随机抽取8592名患者的IPD进行分层分析。共有5377人死亡，其中3971人（74%）死于前列腺癌。存活患者的平均随访时间为75.6个月。此外，还有6227起rPFS和6314起cPFS事件。中位OS、rPFS和cPFS分别为49.4、26.8和25.2个月。rPFS的STE为0.82，cPFS为0.84。

 

 

结论：rPFS和cPFS似乎都是OS的有效替代终点。0.82或更高的替代阈值效应使得rPFS或cPFS可以作为主要终点，作为mHSPC患者3期临床试验中OS的替代终点，并将加快试验的进行。计划在具有其他作用机制的药物试验中验证这些ICE。

 

专家点评

 

随着晚期前列腺癌治疗的多样化、复杂化，患者的生存期也逐渐延长。各种治疗正逐渐提前到激素敏感阶段。能否找到替代OS的中间临床研究终点，从而加速临床研究及药物开发，具有重要的意义。本研究以激素敏感阶段的晚期前列腺癌治疗RCT数据，获得了重要的个体患者数据。发现了rPFS和cPFS具有很强的OS相关性和替代阈值效应。

 

该研究主要有以下优势：（1）获得了13个RCT的个体患者数据（IPD），这很不容易，也很有说服力。（2）在获得的8592例个体患者数据中，大部分已经死亡和获得了进展数据，这使得IPD非常可信，也提高了可信度。（3）STE大于0.8，数据具有可靠性。

 

然而，该研究也存在以下劣势：（1）即使获得了13个RCT数据，也只占26个RCT的一半。（2）入组时间为1994-2012年，跨越了18年。期间新治疗的出现等等，会干扰生存期的计算。（3）这些年来，晚期前列腺癌的治疗进展多，各种新药，如镭223、LU 177、PROVENGE和新型内分泌治疗等等，并没有在分析数据中得到体现，难以扩展到这些治疗。（4）在各种研究中，rPFS、cPFS等的定义是不断变化的，这也影响了相关结论。

 

总之，对于化疗药及ADT治疗，似乎可以接受本研究结论；但对于其他新型疗法，如放射性配体疗法、新型内分泌治疗等，目前似乎还无法让医学界以及FDA接受rPFS和cPFS作为研究的替代终点。

 

张盛 教授

 

复旦大学附属肿瘤医院，泌尿肿瘤内科，副主任医师，副教授 

 

擅长泌尿肿瘤（尤其膀胱癌，睾丸癌，肾癌以及脐尿管癌，阴茎癌，Paget’s 病等少见肿瘤），的化疗及综合治疗。

 

独立设计并完成的研究论著发表于JCO， JNCI等顶尖杂志。

 

中国泌尿肿瘤MDT卓越医师。

 

泌尿肿瘤（前列腺癌，膀胱癌等）指南编写者之一（内科治疗）。