背景：目前，抗HER2药物的应用限于IHC评分为3+的HER2阳性乳腺癌患者和/或ISH HER2基因扩增的乳腺癌患者中，超过一半的HER2阴性乳腺癌患者存在HER2低表达（IHC评分1+或2+，ISH未扩增）。从原发到复发肿瘤的HER2状态不一致已经被证实，但是先前的研究在原发和复发的乳腺癌样本中都没有包括HER2低表达类别患者。为了根据肿瘤表型描述从原发性乳腺癌到复发乳腺癌HER2低表达的演变，研究者对两个机构原发和复发样本进行了分析。

方法：纳入的患者包括来自两个机构（IOV-IRCCS Padova和Treviso Hospital）匹配的原发和复发乳腺癌患者的样本。在诊断时，根据ASCO/CAP推荐对HER2进行了评估。对2007年至2013年间诊断出的病例进行IHC复查，将细胞染色＞10%定义为HER2阳性。此外，由一位不知情的病理学家检查了100个随机样本：与原始报告的一致性为80％。HER2阴性的病例可分为HER2低表达（IHC 1+或IHC 2+和ISH未扩增）或HER2 0（IHC检测为0）。

结果：共纳入575例乳腺癌患者。原发肿瘤表型为：Luminal型（HR+/HER2阴性）占59％，HER2阳性占25％，三阴性占16％。HER2低表达病例在原发性肿瘤中的比例为34％，在复发性肿瘤中为38％。在HER2阴性病例中，HER2低表达在Luminal型中比在三阴性乳腺癌中更为常见（原发性乳腺癌样本分别为47％vs 41％，P=0.268；复发样本为54％vs 40％，P=0.006）。总体HER2不一致率为38％（Table：4 MO-PR），主要由HER2 0转为HER2低表达（15％）和HER2低表达转为HER2 0（14％）。少数病例（9％）HER2状态发生改变（HER2由阳性转为阴性或HER2阴性转为阳性）。在HER2阴性原发乳腺癌中，HER2不一致的比率在Luminal型中高于三阴性的病例（45%vs 35%，P=0.0080)。这种差异主要是由HER2 0转为HER2低表达的病例引起的：Luminal型/HER2 0的病例为40%，而三阴性/HER2 0的病例为24%（P=0.088）。

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结论：在疾病发展过程中，HER2低表达是高度不稳定的，这主要是由HER2 0病例转为HER2低表达和HER2低表达病例转为HER2 0所致。与三阴性原发性乳腺肿瘤相比，在HR+/HER2-中HER2低表达进化更加不稳定，这是HR+/HER2 0病例转为HER2低表达的主要决定因素。HER2 0的乳腺癌复发后，我们强烈鼓励对局部复发或远处转移部位进行活检，因为这可能为一部分患者提供新的治疗机会，并更好地帮助患者选择新的抗HER2 ADC。

在全球范围内，乳腺癌的发病率占女性恶性肿瘤发病率的首位，死亡率也居高不下。HER2是位于17号染色体上的人类原癌基因，具有酪氨酸酶活性，可促进乳腺癌的发生和发展。大约20%～25%的乳腺癌为HER2阳性（IHC 3+或IHC 2+/ISH +），HER2 阳性乳腺癌具有易复发、转移，无病生存期短，预后差的特点。抗HER2分子靶向药物的问世，极大程度改善了患者的预后，甚至有可能达到治愈。约75%～80%的乳腺癌被归类为HER2阴性，其中超半数的乳腺癌患者的HER2状态为HER2 IHC 1+或IHC 2+且ISH阴性，即HER2低表达状态。指南尚未将HER2低表达乳腺癌划分为乳腺癌的一种亚型，目前常被归类于三阴性或Luminal型乳腺癌中。HER2低表达状态乳腺癌患者临床预后不佳，且与IHC 0患者相比，HER2 IHC 1+乳腺癌患者的预后更差。

临床实践中发现，HER2阳性乳腺癌原发灶与转移灶，甚至不同的转移灶间对相同靶向治疗的反应不同。治疗失败的原因，除了药物原发性耐药、个体差异及肿瘤异质性外，肿瘤的治疗或进展过程中HER2表达状态的改变也是不容忽视的因素。HER2在乳腺癌原发灶与转移灶间总体差异率为4%～33.2%，HER2由阴性转为低表达状态或阳性、由阳性转为低表达状态或阴性均可发生，发生转变可能与肿瘤组织的异质性和多克隆性、肿瘤细胞的克隆选择、检测技术、蒽环/紫杉类化疗、内分泌治疗及靶向治疗等有关。相对于HER2在原发灶和转移灶间表达不变的患者，HER2表达改变患者的预后更差。因此，国内外各大指南均推荐对乳腺癌的复发/转移灶重新进行受体检测，以指导治疗策略的制定。

针对HER2低表达状态乳腺癌的新型抗HER2药物的开发，有望突破瓶颈，改变这部分患者的结局。DESTINY-Breast04研究共纳入54例经多线治疗（之前已接受的抗癌方案的中位数为7.5线）的HER2低表达乳腺癌患者，T-Dxd（DS-8201）治疗这些患者的mPFS为11.1个月，mDOR为10.4个月，ORR为37.0%，肿瘤病灶持续缩小。DS-8201对多次耐药后的HER2低表达患者仍有30%～40%的ORR。大部分毒性反应为胃肠道或血液学方面的。3例以6.4kg/mg剂量治疗的患者发生了与T-Dxd诱导的间质性肺疾病相关的致命性事件。SYD985的临床研究纳入50例晚期HER2低表达乳腺癌患者，SYD985治疗患者的整体ORR为33%，中位PFS为9.4个月，其中激素受体阳性患者的ORR为27%，激素受体阴性（即传统定义的三阴性）乳腺癌患者的ORR为40%，整体疗效与T-DXd比较类似。用于HER2低表达状态患者的疫苗的研发也在如火如荼的进行中。

乳腺癌原发灶和转移灶的HER2表达情况可能并不一致，尤其对于治疗疗效、临床表现和分子分型不符时，对转移灶再次活检再检查是必要的。针对HER2低表达乳腺癌的新药的研发，将为很多原本被划入三阴性乳腺癌、激素受体阳性乳腺癌的患者，提供新的治疗选择和希望。

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