近年来，免疫检查点抑制剂(ICIs)治疗多种恶性肿瘤已经取得突破性进展，在我国，2018年起NMPA陆续批准了多种PD-1/PD-L1抗体上市，包括2019年5月批准上市的PD-1单克隆抗体卡瑞利珠单抗，开启了中国肿瘤免疫治疗新时代，但是同时也带来了诸多的免疫相关不良反应(irAEs)问题，常累及皮肤、结肠、内分泌器官、肝和肺等，其中卡瑞利珠单抗有一种较为独特的免疫相关皮肤不良反应——反应性皮肤毛细血管增生症(RCCEP)。

 

卡瑞利珠单抗治疗的患者，RCCEP总体发生率超过60%，不同瘤种的发生率有所不同，例如2019 WCLC报道的卡瑞利珠单抗用于经治晚期/转移性非小细胞肺癌的研究中，所有级别RCCEP发生率为74%1，食管癌ESCORT研究中RCCEP发生率为79.8%2，一项肝癌研究中66.8%患者出现RCCEP3。

 

那么，其他抗肿瘤药物是否也会导致RCCEP？据国内外文献报道，在其他PD-1抗体治疗晚期/转移性黑色素瘤的临床试验中，个别患者也出现了皮肤毛细血管增生症4。此外，一些VEGFR2抗体的临床试验中也观察到引起的皮肤毛细血管增生。由此可知，RCCEP并非卡瑞利珠单抗所独有，只是各个药物的发生率和表现形式有所不同。

 

RCCEP是一种主要发生于皮肤的irAE，病理表现为真皮毛细血管内皮增生和毛细血管增生。RCCEP的确切形成发生机制尚不清楚，推测其属于免疫应激性反应，与免疫反应引起的促血管因子与抗血管因子之间的动态平衡被打破有关，这种动态平衡打破后，刺激CD4+TH2细胞分泌IL-4和GM-CSF，促进皮肤内皮常驻M0型巨噬细胞向M2型分化扩增，且释放VEGF-A，促进毛细血管内皮细胞发生良性增生。关于ICIs引起RCCEP的具体发生机制，目前还没有定论，但是已知免疫机制与血管生成机制之间存在着密切的关联性，有待进一步的深入研究。

 

RCCEP的外观形态大致可分为红痣型、珍珠型、桑椹型、斑片型和瘤样型５种类型(如下图)，前两种最为多见。由于RCCEP与血管瘤的外观有一些相似之处，RCCEP曾被误认为血管瘤。其实RCCEP与皮肤血管瘤有本质区别：RCCEP为假性的毛细血管增生，停药后会快速恢复，而皮肤血管瘤大多为先天性；血管瘤遍及皮肤、外周和组织粘膜，而RCCEP极少侵犯粘膜，主要发生于面部和躯干的体表皮肤；RCCEP的病因是ICIs引起的应激性免疫反应，而血管瘤是皮肤血管的良性肿瘤或血管畸形，可能与胚胎发育异常、遗传、外伤、雌激素有关，与免疫治疗没有任何关系。

 

图1 RCCEP的五种大体分型

 

《卡瑞利珠单抗致反应性皮肤毛细血管增生症临床诊治专家共识》5详细介绍了RCCEP与皮肤血管瘤的主要区别(如下表所示)。这项共识是在NMPA药审中心(CDE)建议和指导下，由CSCO抗肿瘤药物安全管理专家委员会和免疫治疗专家委员会组织临床、免疫、病理等领域专家，根据临床前研究和临床试验的数据、上市后真实世界观察以及临床用药经验，参考国内外相关文献，经过认真讨论、多次修改后制定的专家共识。

 

表2 皮肤血管瘤与RCCEP的主要区别

 

《卡瑞利珠单抗致反应性皮肤毛细血管增生症临床诊治专家共识》对RCCEP的分级标准如下：

 

1级：单个最大直径≤10 mm，伴或不伴破溃出血

 

2级：单个最大直径＞10 mm，伴或不伴破溃出血

 

3级：呈泛发性，可以并发皮肤感染，可能需要住院治疗

 

4级：多发和泛发，威胁生命

 

5级：死亡

 

卡瑞利珠单抗的RCCEP大多数是1~2级不良反应，具有自限性，通常可逆、可预期，≥3级RCCEP发生率很低。

 

临床医生采用卡瑞利珠单抗治疗患者时，需要对患者进行观察，积极进行RCCEP一般性预防。RCCEP的处理方法在药品说明书和《卡瑞利珠单抗致反应性皮肤毛细血管增生症临床诊治专家共识》中已有详细的说明，临床医生依据这些文件即可很好地处理RCCEP，不必过分担心。1~4级RCCEP的处理方法建议如下：

 

1级：继续用药，易摩擦部位可用纱布等保护性处理，以避免溃破和出血；破溃出血者可采用局部压迫止血。

 

2级：继续用药，易摩擦部位可进行保护性处理；出血者采用局部压迫止血，或采取局部治疗；避免破溃处感染。

 

3级：暂停用药，进行观察和对症处理，待RCCEP降至1~2级后再恢复给药；并发感染者给予抗感染治疗。

 

4级：永久停药。

 

总体来说，RCCEP的发生时间一般在用药的第一、二个周期，部分患者在用药期间RCCEP会自行缓慢消退，也可能用药期间持续存在，但是停药后1-2个月后也会自行萎缩、消退或坏死脱落。出现1-2级RCCEP不用停药和特殊治疗，大部分RCCEP可以观察或对症处理；对于结节较大且有溃破出血，可以撒上云南白药粉、凝血酶冻干粉以及使用创可贴等止血，RCCEP对糖皮质激素治疗不敏感；对于较大结节或影响美观的结节，可利用激光或外科切除等技术进行处理；必要时以抗生素软膏外敷预防感染；≥3级RCCEP通常出现溃破且伴发感染，若出现感染应酌情积极给予局部或全身性抗生素治疗。

 

多项研究发现，RCCEP的发生与卡瑞利珠单抗的疗效和获益相关，出现RCCEP的患者的疗效通常优于没有RCCEP的患者。例如，在卡瑞利珠单抗用于二线及二线以上治疗晚期肝细胞癌的II期研究中，与没有出现RCCEP的患者相比，出现RCCEP的患者具有更高的ORR(19.3% vs. 5.6%)；更长的PFS(3.2个月 vs. 1.9个月; HR=0.53)，更优的OS(17.0个月 vs. 5.8个月; HR=0.33)3；III期ESCORT研究中，出现RCCEP和无RCCEP的食管癌患者的中位OS分别为10.1个月和2.5个月(HR=0.21)2。而且临床研究和应用中发现，卡瑞利珠单抗联合化疗、小分子抗血管药物阿帕替尼，可显著降低RCCEP的发生。

 

药物的疗效和安全性是医患最关注的问题，RCCEP的出现往往预示着卡瑞利珠单抗治疗有较好的疗效，且RCCEP大多为1~2级。因此，在临床使用卡瑞利珠单抗治疗的过程中，若发生轻度RCCEP，应根据药物说明书或专家共识采取一般性处理或对症治疗，勿轻易停药，以保障持续用药以及患者的长期获益。

 

卡瑞利珠单抗的研究领域不断拓展，研发聚焦于经典霍奇金淋巴瘤、肝癌、胃癌、食管癌及鼻咽癌等多个国内高发癌种，国内外开展了一系列治疗多种恶性肿瘤的I~III期临床试验、上市后真实世界研究以及临床用药观察，获得了多项高级别的循证医学证据，疗效不断得到验证。

 

卡瑞利珠单抗在国内已获批经典霍奇金淋巴瘤、肝癌、胃癌、食管癌领域4项适应证，成为覆盖适应证种类最多的国产PD-1抑制剂，并获得CSCO指南的推荐。2020版《CSCO淋巴瘤诊疗指南》对复发/难治霍奇金淋巴瘤治疗推荐中，卡瑞利珠单抗单药和联合地西他滨的方案皆入选；卡瑞利珠单抗联合系统化疗以及卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼也被2020版《CSCO原发性肝癌诊疗指南》列入一线治疗的III级推荐；2020《CSCO非小细胞肺癌诊疗指南》将卡瑞利珠单抗联合化疗作为驱动基因阴性晚期非鳞癌一线治疗的推荐(II级)，这是首个被指南推荐的国产PD-1药物；2020《CSCO食管癌诊疗指南》中，卡瑞利珠单抗为 I 级专家推荐方案，且不受肿瘤表达PD-L1的联合阳性分数(CPS)限制。

 

2015年以来开展的临床研究和真实世界临床应用发现，卡瑞利珠单抗的疗效确切，不良反应可预期且可控，为肿瘤患者提供了一个“高性价比”的治疗选择，因此获得了众多临床医生和患者的认可，市场销售额也在不断增长。随着卡瑞利珠单抗单药和联合研究的循证医学证据不断增加，临床应用经验的积累，临床医生对其不良反应的诊疗渐趋成熟，相信卡瑞利珠单抗能给更多的患者带来福音。

 

参考文献：

1. Ｗu YL， et al. A phase II umbrella study of camrelizumab in different PD-L1 expression cohorts in pre-treated advanced/metastatic NSCLC [J]．J Thorac Ｏncol，2019，14(10Suppl):382383.

2. Huang J， Xu J， Chen Y， et al. Camrelizumab versus investigator’s choice of chemotherapy as second-line therapy for advanced or metastatic oesophageal squamous cell carcinoma (ESCORT): a multicentre， randomised， open-label， phase 3 study[J]. Lancet Oncol， 2020，21(6):832-842.

3. Wang F， Qin SK， Sun XC， et al. Reactive cutaneous capillary endothelial proliferation in advanced hepatocellular carcinoma patients treated with camrelizumab：data derived from a multicenter phase 2 trial[J]. J Hematol Oncol， 2020，13:47.

4. Hwang SJ， Carlos G， Wakade D， et al. Cutaneous adverse events (AEs) of anti-programmed cell death (PD)-1 therapy in patients with metastatic melanoma: A single-institution cohort. J Am Acad Dermatol. 2016 Mar;74(3):455-461.

5. 中国临床肿瘤学会抗肿瘤药物安全管理专家委员会.卡瑞利珠单抗致反应性皮肤毛细血管增生症临床诊治专家共识. 临床肿瘤学杂志.2020.25(9): 840-848.