今年ESMO会议公布了两项晚期尿路上皮癌一线治疗的最新研究结果，分别是免疫联合化疗（KEYNOTE-361），以及双免疫联合治疗（DANUBE）。作为晚期尿路上皮癌一线治疗近几年最值得期待的研究，这两项结果的公布无疑将对目前和今后晚期尿路上皮癌一线治疗的临床实践以及临床研究产生重要影响。

KEYNOTE-361是一项全球多中心开放标签的3期RCT研究，比较晚期尿路上皮癌应用Pembrolizumab联合化疗对比单用化疗的有效性和安全性。试验总共入组了21个国家的1010名晚期或无法手术切除的尿路上皮癌患者，其中膀胱癌占了80%，分别以1:1:1入组Pembrolizumab联合化疗、单用Pembrolizumab以及单用化疗。研究主要终点有两个，分别是PFS和OS。

▲研究设计

结果显示，联合治疗组、单用免疫治疗组以及单用化疗组的ORR分别是54.7%、30.3%和44.9%。在ITT人群中，这三组的PFS分别是8.3个月、3.9个月和7.1个月，OS分别是17个月、15.6个月以及14.3个月（P值均没有达到研究设计认为有统计学差异的界值）。3-5级治疗相关不良反应分别为75.1%、16.9%和71.6%。由于研究设计，单用免疫和单用化疗组无法进行是否有统计学差异的比较。

▲ITT人群的PFS

▲ITT人群的OS

DANUBE也是一项全球多中心开放标签的3期RCT研究，比较晚期尿路上皮癌应用Durvalumab联合Tremelimumab双免疫联合治疗对比单用Durvalumab或单用化疗的有效性和安全性。试验总共入组了1032名晚期或无法手术切除的尿路上皮癌患者。该研究分别以1:1:1入组Durvalumab联合Tremelimumab双免疫联合治疗、单用Durvalumab以及单用化疗。

▲研究设计

结果显示，双免疫联合治疗组，单用免疫治疗组以及单用化疗组的ORR分别为36%、26%和49%，3-4级治疗相关不良反应分别为28%、14%和60%。在ITT人群中，双免疫联合治疗组和单用化疗组的OS分别为15.1个月和12.1个月（P=0.0751）；在PD-L1高表达人群中，单用Durvalumab对比单用化疗组的OS为14.4个月和12.1个月（P=0.3039）。

▲ITT人群的OS

▲PD-L1高表达人群的OS

一、近年来，晚期尿路上皮癌的一线治疗一直是免疫联合治疗探索的热点领域。既往晚期尿路上皮癌的一线治疗，免疫单药治疗仅限于PD-L1高表达的顺铂不耐受的人群或者无法进行铂类化疗的患者，治疗的ORR为24%（Atezolizumab）和29%（Pembrolizumab），中位OS分别为16.3个月和11.3个月。去年公布的第一个晚期尿路上皮癌一线免疫联合化疗的研究（IMvigor130），证实免疫联合化疗较单用化疗可以延长患者的PFS，但OS尚未达到主要研究终点，故无法改变临床实践。KEYNOTE-361这项研究的公布又再次令人失望，这与晚期非小细胞肺癌一线免疫联合化疗全面开花的局面形成了明显的反差。而今年ASCO会议上公布的JAVELIN 100的研究，即一线化疗后的Avelumab免疫维持治疗可以提高患者的OS。因此，NCCN最新版的指南以及CSCO尿路上皮癌诊疗指南均根据此项研究结论，推荐晚期尿路上皮癌患者一线化疗有效和疾病稳定的患者进行后续的免疫维持治疗。

二、DANUBE这项研究是第一个纳入我国晚期尿路上皮癌一线治疗患者的国际多中心研究，很多国内尿路上皮癌的诊治专家接触免疫检查点抑制剂多半是从该项研究开始的，中国有10余家中心也参加了这项研究。作为PD1/PDL1+CTLA4双免疫联合的方案在其他恶性肿瘤，包括恶性黑色素瘤，肺癌以及肾细胞癌的晚期一线治疗中都取得了不错的疗效，也被相关指南推荐临床实践。虽然在ITT人群中，DANUBE研究没有发现双免疫联合治疗能较单用化疗延长患者的OS，但仍具有一定趋势（P=0.0751）。此外，在PD-L1高表达人群中，双免疫联合治疗和单用化疗的ORR分别为47%和48%，并且前者的中位OS达到了17.9个月，较后者12.1个月延长了5.8个月（HR=0.74）。因此，从这个次要研究终点我们不难得出，双免疫联合治疗在PD-L1高表达的人群中或许比单用化疗具有一定优势。

三、晚期尿路上皮癌一线治疗之争是否画上句号了呢？答案是否定的，未来我们将期待IMvigor130 OS数据的更新结果，CHECKMATE901、NILE、EV-302以及国内目前正在进行的免疫联合化疗的RCT研究（RATIONALE-310）。可能到了那个时候，我们才真正知道花落谁家！