编者按：多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是一种浆细胞恶性肿瘤，发病率为血液系统恶性肿瘤的第二位。回顾MM的治疗方案发展进程，MM治疗发展总体可分成三个阶段，分别是传统化疗时代、造血干细胞移植时代和新药时代。从20世纪60年代的马法兰、类固醇激素等传统化疗，到20世纪80~90年代大剂量化疗序贯自体造血干细胞移植（ASCT），2017年开始硼替佐米和沙利度胺、来拿度胺等新药的出现，标志着MM治疗进入了靶向治疗时代。随着治疗方案的进步和变迁，MM患者中位生存期明显延长。中山大学附属第一医院血液内科李娟教授立足于2020年版中国MM诊治指南更新，从冒烟型骨髓瘤和孤立性浆细胞瘤的治疗、初发适合移植的有症状骨髓瘤的治疗和初发不适合移植的有症状骨髓瘤的治疗三方面，重点解析新版指南对于MM初始治疗更新要点；山东大学齐鲁医院血液科王鲁群教授对此部分热点内容进行了点评。
一、冒烟型骨髓瘤和孤立性浆细胞瘤的治疗
新版指南推荐无症状/冒烟骨髓瘤暂不推荐治疗。“不治疗”不等于“置之不理”，严密的随访和检测至关重要。通过每3~6个月的随访评估监测，识别高危型冒烟型骨髓瘤是十分必要的。推荐高危冒烟型骨髓瘤观察或进入临床研究。依据梅奥临床中心2020标准，具有以下五大特征者可确定为高危冒烟型骨髓瘤：M-蛋白水平≥2 g/dl；骨髓浆细胞比例≥20%；血浆sFLC比值 (受累/不受累)≥20；出现1q+ 和/或13q-。延缓SMM发展为活动性MM的临床试验正如火如荼地开展。其中，较为瞩目的是2018年ASH会议上的一篇报道，KRD联合序贯ASCT巩固维持治疗，使患者的MRD转阴率＞50%；联合达雷妥尤单抗治疗进一步提高了MRD转阴率（72%）。
孤立性浆细胞瘤（骨型或骨外型）首选受累部位放疗（≥45 Gy），必要情况下手术治疗。巨大包块或疾病进展至MM可加化疗。
二、初诊MM治疗原则
年龄＜65岁和体能状况均适合移植的初诊患者，建议首先采用诱导治疗+移植，移植后是否进行巩固治疗尚存在争议，为进一步抑制MRD、延长缓解持续时间与PFS、最终实现延长OS，可进行时间较长、强度较弱的维持治疗。年龄和体能状况评估不适合移植的初诊患者，采用诱导治疗、巩固治疗至最大疗效后维持治疗。对于初诊MM患者，无论是否移植，支持治疗都是十分重要的辅助治疗手段。
新药时代，移植地位仍然稳固。一项有关含R方案持续治疗与ASCT的比较研究发现，移植方案的PFS和OS均优于含R的方案持续治疗。含V方案巩固与ASCT比较，移植组PFS更优，但两组间OS并无差异。含V+R方案巩固与ASCT比较，移植组较新药治疗组PFS获益更大，比较ASCT和VRD组持续治疗，两组MRD转阴率分别为79%和65%，尽管60个月时OS并无显著差异，但随着随访时间的延长，OS差异可能会显现。
适合移植的有症状骨髓瘤移植前诱导治疗仍强调根据患者年龄、体能及伴随疾病状态决定自体造血干细胞移植的适合性。拟行ASCT的患者在选择诱导治疗方案时，需避免选择对造血干细胞有毒性的药物（烷化剂），以免随后的干细胞动员采集失败和（或）造血重建延迟。可选择的诱导方案是以新药为基础的联合方案，推荐联合应用PI+IMiDs+dex为主；主要推荐三药联合方案，两药联合较少推荐；含来那度胺的疗程数应≤3~4个疗程，诱导治疗加入达雷妥尤单抗或可以提高疗效（目前中国尚未获批用于一线）。适于移植患者的诱导治疗可选择方案长春新碱/卡莫司汀/马法兰/环磷酰胺/泼尼松（M2）一类，而含有多个细胞毒性药物的方案逐渐废用。新版指南中诱导方案删除TD/VAD“新增RCD”，两药仅在不能耐受三药时暂时使用。
1. 自体移植原则
年龄≤65岁，体能状况好，或虽>65岁但全身体能状态评分良好的患者，经有效的诱导治疗后应将ASCT作为首选。经诱导治疗后主张早期序贯ASCT，对中高危的患者，早期序贯ASCT意义更为重要。ASCT前需进行干细胞的动员，动员方案可用大剂量环磷酰胺联合粒细胞集落刺激因子或CXCR4的拮抗剂。细胞数要求：建议首次采集，即采集可行2次移植所需的细胞数以备双次或挽救性二次移植所需，每次ASCT所需CD34+细胞数要求≥2×106/kg。预处理常用方案为马法兰140~200 mg/m2，肾功能不全患者可减为140 mg /m2。对于高危的MM患者，可考虑在第1次移植后6个月内行第2次移植。
IFM/DFCI 2009研究结果显示，早期移植优于持续新药（复发后晚期移植）。异基因造血干细胞移植目前处于临床试验阶段，适合年轻的、有高危预后因素、有合适供者的患者。
2. 巩固治疗原则
移植后是否需巩固治疗尚存争议；建议在ASCT后进行再分层，对于高危患者不进行二次移植的患者使推荐用巩固治疗，巩固治疗一般采用诱导阶段有效的方案，2~4个疗程。对于不管是否进行巩固治疗的患者，维持治疗是必须的，不巩固治疗的患者，良好造血重建后即开始维持治疗。
3. 维持治疗原则
维持治疗可选择来那度胺、硼替佐米、伊沙佐米、沙利度胺等，多药维持治疗改善MM预后。对于有高危因素的患者，主张用含蛋白酶体抑制剂或联合方案进行维持，维持时间至少治疗2年或以上。多项有关沙利度胺在移植后维持治疗中的研究结果显示，应用沙利度胺存在高AE率和高停药率。Myeloma Ⅸ研究显示：高危细胞遗传学异常患者OS更短。来那度胺在维持治疗中的研究纳入3个移植的临床试验，共1208例患者。来那度胺维持治疗改善MM预后，从2018年起NCCN指南把来那度胺作为首选的维持治疗方案，对于ISSI/II、标危遗传学的患者，含来那度胺的维持方案是最佳选择，但该方案仍不能克服高危遗传学的不良预后，需注意骨髓抑制、二重肿瘤风险。HOVON 65MM/GMMGHD4、PETHEMA/GEM等研究结果显示，硼替佐米的维持治疗方案PFS获益，OS无获益。
Tourmaline-MM3是评估ASCT后使用伊沙佐米维持治疗疗效和安全性的Ⅲ期临床研究，以PFS为主要终点，OS为关键次要终点，以安全性为次要终点，结果显示，伊沙佐米组中位PFS 26.5个月，安慰剂组中位PFS为21.3个月；与安慰剂组相比，伊沙佐米组缓解深度改善更显著，高危患者较标危组明显获益。伊沙佐米维持治疗未增加肝脏、心脏、肾脏不良事件。基于Tourmaline-MM3结果，伊沙佐米被指南推荐用于维持治疗。
三、初发不适合移植的有症状骨髓瘤的治疗
新版指南中删除TD/VAD/MP，新增RCD治疗方案。不适合移植骨髓瘤患者治疗方案决策的目标在于维持有意义的生活质量（QOL）的同时，确定一种适合疾病生物学特性以及患者的年龄、工作状态和合并症的治疗方法。在治疗方案选择方面，就PFS而言，与所有其他方案相比，基于达雷妥尤单抗的方案是最有效的方案（目前中国未获批），除此之外，VMPT-VT和ERd是唯一比Rd持续治疗更有利的选择。不适合移植的MM患者持续治疗优于固定周期治疗。根据fit、unfit、frail选择适合的诱导方案，可考虑如下方案：Rd持续治疗>VTD≥VD>VMP>MPT≥MPR-R>CTD。
小结：近年来，MM新药不断出现，随着国内MM药物可及性的提高，MM患者的预后得到显著改善。尽管如此， 对于年龄和体能状况良好者，移植仍是重要的治疗手段，早移植优于晚移植，依据新版指南推荐，自体造血干细胞移植的地位仍十分稳固；在维持治疗方案中增加了伊沙佐米。随着我国人口老龄化加速，老年MM患者越来越多，基于老年评分体系的分层个体化治疗逐渐受到重视。
大咖点评
王鲁群教授：与时俱进，新药时代权衡获益从初治策略开始
新药时代，MM患者的预后得到较大改善。在中国血液肿瘤学专家和学者的共同努力下，基于循证医学证据，吸收国内外新进展，同时兼顾医疗资源的可及性和国内实际情况，2020版中国MM诊治指南发布。我们特邀山东大学齐鲁医院血液科的王鲁群教授就新版指南中初始治疗部分内容的更新进行解析。
Q1：2020版诊断MM的诱导治疗与2017版相比有哪些变化？
王鲁群教授：2020版新诊断MM的诱导治疗与2017版相比变化较大。对于适合移植的MM患者，在移植前诱导阶段，首先推荐以新药为基础的三药联合诱导方案。新版指南删除了以传统化疗药为主的VAD方案增加了方案，同时也强调了以来拿度胺为基础的诱导方案，建议维持治疗超过4个疗程。对于不适合移植的患者，新版指南强调了对于老年患者进行基于GA评分分层体系的诱导治疗。总之，在新药时代，RD方案是适合中国国情的老年MM患者治疗决策。
Q2：2020版指南与2017版指南相比，在ASCT方面有哪些更新或者强调的地方？
王鲁群教授：首先，2020版指南着重强调在新药时代，MM患者ASCT的作用不可替代。其次，自体造血干细胞采集时，建议首次采集，即采集可行2次移植所需的细胞数以备双次或挽救性二次移植所需，每次ASCT所需CD34+细胞数要求≥2×106/kg。最后，对于高危患者，首次移植6个月内可进行二次移植。
Q3：在ASCT后的维持治疗，2020版指南与2017版伴相比增加了伊莎佐米，您如何定位伊莎佐米在维持治疗中的疗效和意义？
王鲁群教授：基于Tourmaline-MM3结果，伊沙佐米被多个指南推荐用于ASCT后的维持治疗，包括2020版中国MM诊治指南、梅奥2019版SMART指南和NCCN 2020版。Tourmaline-MM3结果表明，伊沙佐米组与安慰剂组相比，具有以下获益：
- 显著延长PFS；
- 缓解深度改善更显著；
- 安全性好，长期维持治疗未增加不良反应。
- 亚组分析显示，高危患者较标危组PFS明显获益。
综合以上临床试验结果，2020版中国MM诊治指南推荐将伊莎佐米用于MM造血干细胞移植后的维持治疗。
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