化疗是驱动基因阴性的晚期NSCLC患者的一线治疗，在此基础上进一步联合PD-L1抑制剂及CTLA-4抑制剂是否可以给患者带来进一步获益呢？今年ASCO摘要号为9502的研究公布了BR.34研究的最新结果，数据令人失望。

 

这项多中心研究共纳入301例患者，患者驱动基因阴性，PS评分为0-1分，且均出现转移灶，无论患者PD-L1表达水平及TMB水平均可以入组。符合入组标准的患者按照1:1的比例随机分为双免疫治疗组或双免疫联合化疗组，4周期治疗后患者接受Durvalumab或Durvalumab联合培美曲塞(非鳞癌)的维持治疗，直至疾病进展，研究基于病理类型、分期及吸烟状态进行分层。研究的主要终点为OS，次要终点为PFS、ORR及安全性。

 

结果显示，经过中位16.6个月随访后，两组OS无差异。双免疫联合化疗组和单纯双免疫治疗组的OS分别为16.6个月和14.1个月(HR=0.88， 90% CI: 0.67-1.16)，PFS分别为7.7个月和3.2个月，差异有统计学意义 (HR=0.67， 95% CI 0.52-0.88)，ORR分别为27.7% 和14.1%，差异同样有统计学意义，在各个预设的亚组分析中均未观察到阳性结果。两组3度及以上不良反应发生率分别为82%和70%。

 

双免疫联合化疗组和单纯双免疫治疗组的OS

 

研究结论：在双免疫治疗的基础上进一步联合化疗未能改善患者预后。

 

 

今年ASCO年会，摘要号为9500的研究进行了CheckMate-227研究3年OS结果更新。这项研究以PD-L1表达水平分为两部分。PD-L1≥1%的患者，按照1:1:1的比例随机接受NIVO (3 mg/kg Q2W) + IPI (1mg/kg Q6W)，单药NIVO (240 mg Q2W)或单独化疗；PD-L1＜1%的患者按照1:1:1的比例接受NIVO+IPI、NIVO (360 mg Q3W) +化疗或单独化疗。主要研究终点是PD-L1≥1%这部分患者，双免疫治疗与化疗的OS。

 

更新后的结果显示，经过中位43.1个月的随访后，在PD-L1≥1%的患者人群，双免疫治疗较单纯化疗降低21%的疾病进展风险(HR=0.79， 95% CI: 0.67-0.93)，两组OS分别为17.1个月和14.9个月，3年OS率分别为33%、29%和22%，三组分别有18%、12%和4%的患者疾病未进展，对于有客观反应的患者，3年时分别有38%、32%和4%的患者仍然有反应。

 

PD-L1≥1%的患者接受双免疫及化疗的OS比较

 

在PD-L1＜1%的患者人群，双免疫治疗与化疗相比，疾病进展风险降低36%，3年OS率分别为34%、20%和15%，分别有34%、15%和0%的患者疾病仍然未进展。双免疫治疗组任何级别及3度及以上不良反应发生率分别为77%和33%，化疗组分别为82%和36%。

 

研究结论：经过3年的随访，Nivolumab + Ipilimumab一线治疗晚期NSCLC可带来持续获益。

 

 

TIGIT是一个新型免疫检查点抑制因子，可抑制T细胞及NK细胞的激活。前期的一项研究发现，在PD-L1抑制剂——Atezolizumab治疗的基础上进一步联合TIGIT抑制剂——Tiragolumab可提高ORR，今年ASCO年会摘要号为9503的研究则公布了Tiragolumab联合Atezolizumab一线治疗驱动基因阴性的晚期NSCLC患者的疗效及安全性。

 

这项研究共纳入135例患者，均为初治的晚期NSCLC患者，PD-L1表达≥1%，按照1:1的比例分为联合治疗组(tira 600 mg IV 联合 atezo 1200 mg IV) 或单纯阿特珠单抗组 (安慰剂联合Atezo 1200 mg IV)，按照PD-L1表达水平(50%)、组织病理类型及吸烟状态进行分层。研究的共同主要终点为ORR及PFS，次要终点包括OS、反应持续时间及安全性。

 

初步分析后，该研究又进行了6个月的随访（截至2019年12月2日，中位随访10.9个月）。研究发现，联合治疗组和单纯免疫治疗组的ORR分别为37.3％ vs 20.6％，PFS分别为5.6个月 vs 3.9个月，与初步分析结果一致，联合治疗组的优势持续。

 

两组之间的ORR及PFS

 

研究结论：在Atezolizumab治疗的基础上进一步联合TIGIT抑制剂——Tiragolumab可提高患者疗效。

 

KEYNOTE-189研究的前期结果显示，基于组织的TMB(tTMB)水平并不能预测免疫检查点抑制剂的疗效。基于外周血的TMB(bTMB)水平是否可以预测疗效呢？今年ASCO年会，摘要号为9521的研究进一步公布了相关结果。

 

结果显示，38%的患者可以进行bTMB检测，以15mut/Mb为截断值，低bTMB患者接受联合治疗和单纯化疗的ORR分别为40%和19%，PFS分别为7.0个月和4.7个月，差异有统计学意义；OS分别为17.7个月和8.0个月，差异无统计学意义(HR=0.64， 95% CI: 0.41-0.99)；高bTMB突变的患者，联合治疗和单纯化疗的ORR分别为49%和11%，PFS分别为8.3个月和4.7个月，差异有统计学意义(HR=0.35， 95% CI: 0.21-0.57)，OS分别为20.4个月和9.7个月，差异无统计学意义(HR=0.61， 95% CI: 0.36-1.06)。

 

研究结论：作者认为，基于外周血检测TMB并不能预测免疫治疗的效果。

 

OS、PFS和ORR数据

 

 

Pembrolizumab单药为晚期NSCLC一线治疗选择之一，摘要号为9533的研究报道了在真实世界影响Pembrolizumab疗效的因素。

 

这项研究共纳入74例患者，中位随访时间为83.9周，中位年龄68.5岁，13.5%的患者存在脑转移，72.9%的患者为初治，39.2%的患者PS评分≥2分，71.6%的患者PD-L1表达≥50%，中位表达水平为75%。多因素分析显示，PS评分为2分及以上的患者，其死亡风险较PS评分为0-1分的患者升高3.63倍。

 

研究结论：作者认为PS≥2分是接受Pembrolizumab单药治疗不良预后的独立危险因素。

 

 

PD-L1表达水平被广泛用来预测一线免疫治疗的疗效，在鳞癌及非鳞癌中，这一标志物的预测效能是否存在差异目前并不清楚。摘要号为9539的研究借助真实世界中的数据进行性了探索并得到阳性结果。

 

这项研究共纳入1560例一线接受Pembrolizumab单药治疗的患者，以50%作为截断值分为PD-L1高表达和低表达组，主要研究终点为OS。研究纳入鳞癌和非鳞癌患者1055例和405例。鳞癌及非鳞癌组中，高表达和低表达患者在性别、年龄等基本临床病理特点之间均衡可比。在鳞癌组，PD-L1高表达组和低表达组并未发现OS差异(HR=0.89， 95% CI: 0.64-1.25; P=0.514)，但在非鳞癌组，PD-L1高表达组和低表达组OS存在差异(HR=0.71， 95% CI: 0.53-0.94; P=0.018)。

 

研究结论：作者认为，PD-L1表达水平在一线预测免疫单药治疗时存在组织病理学差异。可以预测非鳞癌的疗效，但不能预测鳞癌的疗效。