研究背景
口腔鳞状细胞癌（OSCC）是口腔最常见的恶性肿瘤，也是全球第八大常见恶性肿瘤。据报告，中南亚的口腔癌发病率最高，约占所有患者的40.9%。近年来，尽管多学科治疗（MDT）取得了快速进展，但OSCC的死亡率增长仍非常高。因此，寻找一种有前景的生物标志物（Biomarkers）来探索OSCC的发病机制和进展，进而研发出分子靶向治疗，这显得极为重要。
核磷蛋白/核质蛋白酶（NPM）家族是一个组蛋白伴侣家族，包括3种主要的功能类型，分别为NPM1、NPM2和NPM3。其中NPM1由12个外显子组成，位于染色体5q35，它参与了许多细胞活动（包括mRNA加工、染色质重塑、降低蛋白聚集的分子伴侣活性和肿瘤抑制基因TP53的活性等）。此外，NPM1还与维持基因组的稳定性和调节细胞凋亡有关，它可能同时具有致瘤和抑瘤功能。
已有研究表明，NPM1在多种实体肿瘤中存在过表达，例如前列腺、膀胱、结肠、胃、肝、肺、甲状腺癌和脑肿瘤等。Shandilya教授等的研究证实OSCC患者的乙酰化NPM1水平升高，并且基因的转录激活受到调控，这与口腔癌的发病相关。本研究旨在探讨NPM1作为OSCC预后标志物的临床病理学意义。
研究方法
本研究共收集了96例OSCC、45例口腔上皮异型增生（OED）和29例正常口腔粘膜（NOM）的标本。通过免疫组织化学来分析NPM1的表达。采用t检验、卡方检验和Kaplan-Meier乘积极限法分析NPM1与临床参数的相关性。
研究结果
1. NPM1在人类OSCC患者中过表达
NPM1阳性表达主要出现于上皮细胞或癌细胞的细胞核内。一般来说，正常口腔粘膜上皮NPM1阴性或在上皮的基底细胞层有极少的NPM1阳性细胞（图1A）。与NOM标本（图1 B-D）相比较，在OSCC肿瘤巢细胞中发现中等至强的核NPM1阳性染色（图1E-F）。29例NOM中10例（35%）、45例OED中25例（56%）、96例OSCC中93例（97%）NPM1染色为阳性。从NOM、OED到OSCC样本，其平均NPM1标记指数（LIs）显著增加。
图1：NPM1在OSCC患者中过表达
2. NPM1的过度表达与肿瘤大小、淋巴结转移和临床分期相关
在肿瘤较大（P<0.001）、淋巴结转移阳性（P=0.004）和临床分期较高（P<0.001）的OSCC标本中，NPM1 LIs的均值显著较高。然而，NPM1蛋白在口腔鳞癌组织中的表达水平与患者的年龄、性别、肿瘤部位、肿瘤复发以及口腔鳞癌的分化程度均无显著相关性。NPM1表达与96例口腔鳞癌患者临床病理参数的关系如表1所示。
表1：NMP1表达与肿瘤大小、淋巴结转移和临床分期相关
3. 高危口腔习惯对NOM、OED和OSCC中NPM1表达的影响
通过调查显示咀嚼槟榔、吸烟及饮酒与NOM、OED和OSCC中NPM1阳性表达相关。咀嚼槟榔者的NPM1阳性率呈阶梯状上升，NOM为0%，OED为83%，OSCC为86%。在有吸烟或饮酒习惯的患者中也获得了类似的结果。数据显示，在口腔癌变过程中，高风险的口腔习惯可能导致NPM1表达逐步升高。
表2. 高风险的口腔习惯可能导致NPM1表达逐步升高
4. NPM1是独立的预后指标
Kaplan-Meier曲线显示NPM1 Li>60%的OSCC患者的累积生存率明显低于NPM1 Li≤60%的OSCC患者。（P=0.02）。采用Cox回归模型的多变量分析也发现了较大的肿瘤、淋巴结转移阳性及NPM1高表达（Li>60%）是OSCC预后不良的独立指标。
图2：NPM1高表达（Li>60%）是OSCC预后不良的独立指标
研究结论
NPM1表达上调是OSCC患者的独立预后不良因素，这显示NPM1抑制剂在口腔鳞癌的分子靶向治疗中可能是有前途的。
参考文献
Peng HH ，Ko HH， et al. Upregulated NPM1 is an independent biomarker to predict progression and prognosis of oral squamous cell carcinomas in Taiwan Head Neck. 2020 Jan;42(1):5-13.
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