王哲海  山东省肿瘤医院

　　随着非小细胞肺癌（non-small-cell lung cancer，NSCLC）相关驱动基因的不断发现，其分型逐步向分子学类型转变，逐渐成为NSCLC诊断以及个体化治疗方案选择的关键。大量临床研究证实对驱动基因突变的患者，分子靶向药物的疗效要明显优于传统化疗方案，但不同的驱动基因表达是否对化疗药物产生不同影响尚无明确结论，本文对此做一回顾性分析。

　　EGFR状态对辅助化疗的影响

　　EGFR状态对可手术肺癌患者术后辅助化疗的价值已经确定，但对NSCLC术后生存状态或化疗效果是否具有一定的影响目前尚未清楚。2011年，Tsao等报告了对482例NSCLC患者术后辅助治疗的研究结果。在术后未行任何治疗的观察组中，与EGFR野生型相比，EGFR突变患者的5年无复发生存和总生存具有一定的优势性，风险比分别为0.83和0.68；同时在术后化疗组，野生型患者和突变型患者均从辅助化疗中获益。尽管无论野生型还是突变型均未能获得有统计学意义的差异，但敏感突变型似乎获益更大，与观察组相比EGFR野生型化疗的风险比为0.76、突变型则为0.44。但也有回顾性研究显示出不同的结论，2013年Sun报告了对150例NSCLC患者术后回顾性分析结果。术后观察组中EGRF突变型患者的无复发生存明显优于野生型患者，分别为49个月和14个月（P<0.01）；野生型化疗组的无复发生存期显著优于观察组，分别为32个月和14个月（P<0.01）；而对突变型的化疗结果却相反，化疗组与观察组的无复发生存期分别为30个月和49个月（P=0.195）。

　　目前回顾性研究提示，EGFR突变患者的生存似乎优于野生型患者，EGFR状态与术后辅助化疗效果的关系尚存许多疑问。因此EGFR状态对术后生存的影响及其与辅助化疗效果的关系尚需大样本、随机、前瞻性的临床研究来证实。

　　EGFR状态对晚期NSCLC化疗效果的影响

　　EGFR突变是吉非替尼等小分子酪氨酸激酶抑制剂的预测因素，但是否对化疗的效果有一定影响也逐渐引起人们的关注。2014年Fang等回顾性分析了晚期NSCLC患者以铂为主化疗的临床效果。266例患者的治疗有效率为30.1%，其中EGFR野生型和突变型的有效率分别为28.3%和32.2%，差异无统计学意义（P=0.484）。有83例患者测定了KRAS基因，其中20例突变、63例为野生型。KRAS野生型同时EGFR突变患者的治疗有效率为46.2%，显著优于EGFR野生型患者（20.8%）（P=0.043)。另外，研究者还发现19和21外显子突变患者的治疗有效率分别为37.5%和24.0%，但差异无统计学意义（P=0.124）。EGFR突变型患者的PFS显著优于野生型患者，分别为6.1个月和5.0个月（P＝0.004）。同时研究发现以吉西他滨为主、长春瑞宾为主、多西紫杉醇为主和培美曲赛为主的方案无论在EGFR野生型患者还是突变型患者中，治疗有效率和PFS均无显著差异。

　　一项对包括5个前瞻性、20个回顾性研究的荟萃分析提示，EGFR突变是有效率的有利因素。5个前瞻性研究显示EGFR突变型患者和野生型患者的治疗有效率分别为42.22%和26.25%（RR=1.42；P=0.001)；回顾性分析虽未能得出肯定结论，但也显示出EGFR突变对治疗有效率具有优势的趋势（RR=1.12；P=0.146)。荟萃分析未能显示EGFR突变患者或野生型患者的PFS之间存在有统计学意义的差异。

　　因此，EGFR状态对晚期NSCLC化疗有效率和PFS的影响尚缺乏前瞻性III期随机研究证实，同时EGFR不同外显子突变对化疗效果的影响值得关注。

　　ALK状态对化疗效果的影响

　　间变性淋巴瘤激酶（anaplasticlymphoma kinase，ALK）状态对化疗的影响也是近年来颇受关注的课题之一。2013年Shaw等报告了一组回顾性研究结果，将患者分为4组，即ALK组：ALK阳性；WT/WT组：ALK阴性、EGFR野生；WT/WT/WT组：ALK阴性、EGFR野生、KRAS野生；KRAS组：ALK阴性、EGFR野生、KRAS突变，均给予培美曲赛联合铂类化疗。结果显示ALK阳性组采用培美曲赛联合铂类“所有线”治疗的PFS为7.3个月，采用单药培美曲赛或与非铂类联合治疗的PFS仅为5.5个月；一线采用铂类联合培美曲赛PFS达8.5个月，而如果在二线及以上治疗中应用培美曲赛的PFS仅为4.4个月。同时发现，在KRAS组的结果与ALK组相反，采用培美曲赛联合铂类“所有线”治疗的PFS为4.5个月，采用单药培美曲赛或与非铂类联合的PFS则为7.8个月；一线治疗采用铂类联合培美曲赛的PFS仅4.1个月，而如果在二线及以上治疗中应用培美曲赛的PFS则达到7.8个月。

　　2014年，Morodomi等回顾性分析了428例晚期或复发的非鳞癌采用一线细胞毒化疗，未接受包括EGFR-TKI或ALK抑制剂治疗。结果显示，ALK阳性组的治疗有效率显著低于EGFR突变组（P=0.0198）和野生组（P=0.0225），有效率分别为18.1%、53.3%和45.0%，EGFR突变组和野生组之间的差异无统计学意义。对含有培美曲赛的方案进行亚组分析显示，ALK阳性组的治疗有效率仅为22%，低于EGFR突变组或野生组。

　　可见，目前ALK基因表达状态对化疗效果的影响尚不清楚，对不同化疗药物包括培美曲赛的疗效的影响是否不同也尚需进一步的观察。

　　总之，驱动基因的发现开启并推动了NSCLC的诊断以及治疗的个体化进程。驱动基因的不同使得NSCLC具有不同的内在生物学特性，不同的生物学特性理应会对传统化疗有不同的反应。在化疗与分子靶向药物治疗并行的时代，有理由对不同驱动基因对化疗的影响进行全面、深入的研究，或许会对如何更加优化细胞毒化疗药物、分子靶向药物的应用开辟一个新的领域。