人表皮生长因子受体2（HER2）阳性乳腺癌是凶险程度很高的一种亚型，约占乳腺癌总体的20%~30%。HER2阳性乳腺癌的特点是肿瘤进展快、容易发生淋巴结或血管转移，对内分泌治疗不敏感，整体预后不佳。尽管目前已经确立了曲妥珠单抗的辅助治疗标准，但每4名HER2阳性eBC女性中仍有1名会进展为mBC。因此，尽早接受有效的抗HER2治疗是早期患者获得治愈机会的重要前提。

为了进一步满足HER2阳性早期乳腺癌患者的治愈需求，学术界提出了在曲妥珠单抗辅助治疗基础上进行强化靶向治疗的策略。从单靶到双靶的抗HER2“升阶梯”治疗正是目前新的临床研究进展。其中，APHINITY和ExteNET等研究提供了具有明确获益价值的强化抗HER2治疗策略：“1年曲妥珠单抗序贯1年来那替尼”或“1年曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+化疗”。

口服制剂来那替尼是一种强效、不可逆的酪氨酸激酶抑制剂，作用靶点广泛而特异，可靶向作用于HER1/HER2/HER4，是目前HER2药物中靶点最为广泛的一类药物，在曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、T-DM1、拉帕替尼耐药后仍可以考虑来那替尼为主的治疗。

TBCRC 022和NEfERT-T等研究显示了持久的抗肿瘤活性和良好的脑转移抑制作用。因此，NCCN推荐来那替尼联合化疗用于治疗HER2阳性脑转移患者。而基于关键3期研究ExteNET（Study 3004），美国FDA和欧洲EMA已经批准来那替尼用于曲妥珠单抗辅助治疗后的HER2阳性乳腺癌强化辅助治疗。

ExteNET研究是一项全球多中心、随机对照的Ⅲ期临床研究，旨在评估1年曲妥珠单抗标准治疗基础上序贯1年来那替尼是否可为HER-2阳性乳腺癌患者带来更多获益。ExteNET研究是目前一项难以重复的大样本RCT，而且是唯一在辅助抗HER2治疗研究中获得5年随访阳性结果的Ⅲ期临床研究。

2017年在《柳叶刀肿瘤学》报告的中期分析数据显示：2年iDFS绝对获益 2.3%（HR 0.67；95％CI 0.50-.91，p=0.008），5年iDFS绝对获益 2.5%（HR 0.73；95％CI 0.57-.92，p=0.008）；来那替尼强化辅助治疗可显著降低HER2阳性eBC患者复发风险33%，5年降低复发风险27%。

亚组分析提示，淋巴结阳性、激素受体阳性患者获益更显著，2年iDFS绝对获益 4.5%（HR 0.49；95％CI 0.30-.78，p=0.001），复发风险相对降低51%；5年iDFS绝对获益 5.1%（HR 0.58；95％CI 0.41-.82，p=0.002），复发风险相对降低42%。

在ExteNET研究中，有91例中国患者贡献了重要的亚洲人群数据。2018年CSCO大会上公布的ExteNET研究亚洲及中国患者数据证实，亚洲及中国HER2阳性乳腺癌患者在接受标准1年曲妥珠单抗治疗后，后续来那替尼强化辅助治疗可以显著延长HER2阳性乳腺癌患者的无病生存期，亚洲组复发风险相对降低46%，中国亚组复发风险相对降低40%。这一疗效结果与全球数据基本一致，甚至略好。

既往研究表明，HR+/HER2+乳腺癌患者在诊断后2-4年存在持续复发风险。ExteNET研究中同样看到了相似的HR-和HR-患者复发模式，HR+亚组患者在“1年曲妥珠单抗序贯1年来那替尼”的强化治疗中获益最显著，可能与HER2-ER Crosstalk机制有关；提示那来替尼强化治疗对HR+/HER2+患者有抗HER2和内分泌治疗存在双重阻断作用。

2018 SABCS大会上报道的一项对针对新辅助治疗后non-pCR患者（n=295）的探索性分析显示：2年iDFS绝对获益为4.6％（HR 0.64；95％CI 0.30-1.29），5年iDFS绝对获益为7.4％（HR 0.60；95％CI 0.33-1.07）。该研究结果提示了另一种可行的强化抗HER2治疗模式——“non-pCR升阶来那替尼”。

基于ExteNET研究及其探索性分析结果：（1）2年随访结果表明来那替尼强化辅助治疗可显著降低HER2阳性早期乳腺癌患者复发风险33%；（2）5年随访显示持久获益，降低复发风险27%；（3）亚组分析提示，淋巴结阳性、激素受体阳性患者获益更显著，其中三阳性患者2年随访降低复发风险51%；（4）来那替尼强化辅助治疗可改善未达到pCR的HR+/HER2+患者的iDFS。我们认为来那替尼为HER2阳性早期乳腺癌提供了一种全新的、有效的强化辅助治疗模式。