《肿瘤瞭望》：HR+/HER2-/腋窝淋巴结阴性患者约占早期乳腺癌患者一半，如何考虑此类患者的辅助治疗策略？

 

王永胜教授：随着乳腺癌筛查的普及和检查方法的提高，越来越多的早期乳腺癌被发现，其中HR+/HER2-/腋窝淋巴结阴性乳腺癌患者的比例超过一半；临床医生对这部分患者的治疗也存在一些困惑。临床中，我们可以根据患者临床病理、年龄、月经状况及相关分子分型等进行初步的风险评估筛选，低危患者可以单纯进行内分泌治疗；而高危患者目前仍需要化疗。在最新版AJCC乳腺癌分期中也把21基因检测纳入到AJCC分期及确定辅助治疗的决策中。评分较低的患者（RS＜11分）复发转移风险很低，单纯内分泌治疗即足够；评分较高的患者（RS＞25分）复发转移风险较高，需要在内分泌治疗基础上加用化疗。临床实际工作中常常会遇到评分中危（RS=11~25分）的患者，他们的“内分泌治疗或化疗”的获益情况尚不明确。临床中有相当一部分患者接受了不必要的化疗及其带来的相关毒性，这是临床医生和患者都非常关注的问题。

 

《肿瘤瞭望》：HR+早期乳腺癌辅助治疗中，哪些患者可以采取“减法”避免不必要的化疗？

 

王永胜教授：TAILORx研究中将21基因评分在11-25分的患者进行随机分组，一组接受单纯内分泌治疗，一组接受内分泌加化疗；总体结果显示两组患者在无病生存、总生存、无远处转移生存均没有显著差异。总体人群中，评分在11-25分这部分患者并不能从化疗中获益。

 

结合年龄与评分的进一步分层分析显示：50岁以下、且评分在15分以下”及“50岁以上、且评分在25分以下”的患者均可避免化疗及化疗相关并发症。

 

TAILORx研究结果显示70%的中危患者或可避免化疗，也显示了21基因是一个很好的检测和评估指标。我们也看到了近年来国内21基因检测的开展逐渐增加，然而，目前国内技术尚不成熟，其准确性尚需要进一步大样本的评估。可及性和准确性仍是临床医生需要考虑的问题。

 

《肿瘤瞭望》：HR+早期乳腺癌辅助治疗中，有哪些患者更应该强调做“加法”？

 

王永胜教授：我认为目前乳腺癌的辅助治疗有一个总体的趋势，化疗在降阶梯，内分泌治疗及靶向治疗在升阶梯。这主要是因为化疗相关毒性可导致患者生活质量下降。因此，我们希望通过毒性更低、耐受性更好的内分泌治疗及靶向治疗，在有效的肿瘤控制基础上可实现化疗的降阶梯和生存质量的改善。对于内分泌治疗的加法，一方面是增加治疗强度，即绝经前的乳腺癌患者通过及时的使用卵巢功能抑制，随后也可以将芳香化酶抑制剂的使用时间前移，从而改善患者的生存；另外一方面是延长内分泌治疗的时间，比如从传统的TAM5年疗程延长至10年，从而来改善患者的生存。

 

在绝经前乳腺癌患者的加法治疗中，我们知道有SOFT和TEXT这两个经典的临床试验，为我们解答了临床中的一些困惑。虽然在SOFT和TEXT研究之前也有少量小样本的研究和荟萃分析，提示OFS用于绝经前的乳腺癌患者能够改善患者的生存，但是并没有达到足够的循证医学证据的级别来改变指南和临床实践。

 

SOFT和TEXT试验5年的结果显示总人群是一个阴性的结果；但是我们可以从总体的阴性结果中看到，接受过化疗的以及年轻的（＜35岁）的患者仍然可以从卵巢功能抑制中获益。最近的TEXT和SOFT研究公布了9年的随访结果，该结果发表在新英格兰杂志上。SOFT结果显示在他莫昔芬的基础上联合使用OFS，或者是OFS+AI，可以进一步改善患者的生存及降低复发风险。OFS+AI的获益要优于OFS+TAM，从TEXT&SOFT的联合分析中也是得到这样一个结果，OFS+AI 较联合他莫昔芬，可以进一步改善患者的生存。

 

这样的结果给我们一个提示，对于所有绝经前的人群都可以从卵巢功能抑制中获益，而且联合AI要优于联合TAM。OFS带来的这种获益与是否接受化疗及HER2状态没有相关性。这一总体阳性结果使我们在临床工作中有更多的信心对高危及中危复发转移的患者推荐使用卵巢功能抑制；而对于极低危的患者，单纯使用TAM5年或10年仍然有很好的效果。在使用OFS+TAM还是+AI这一问题上，这两个临床试验联合分析也是提示联合AI要优于联合TAM。我们在临床实践中可向患者推荐这种疗效更好的方案；如果患者不能耐受AI的相关不良反应，转换到联合TAM；如果患者不能耐受卵巢功能抑制的不良反应，我们可以进一步退到单用TAM这类药物。总体来说，我们应该向患者推荐疗效最好的辅助内分泌治疗的策略；患者不能耐受则逐渐降阶梯，但是用总比不用要好。我们应该帮助患者及时处理相关的不良反应，增加内分泌治疗的依从性，以获得更好的治疗效果。

 

在今年的ASCO会议上还报道了韩国的一个研究（ASTRRA 研究），这个研究显示对于亚洲的人群，45岁以下接受过辅助化疗以后，经过连续两年的监测女性激素水平仍没有达到绝经的这部分患者，采用单药他莫昔芬5年或卵巢功能抑制2年联合他莫昔芬5年，这一组人群得到的结果要更优于SOFT和TEXT这两个大样本的结果。该研究在随访5年时就发现2年的卵巢功能抑制显著地改善了患者的无病生存；同时显著地改善了患者的总生存。这提示对于年轻的、激素受体阳性的绝经前乳腺癌患者，加用卵巢功能抑制确实能为患者带来生存的获益ASTRRA研究样本量不如SOFT和TEXT研究大，随访的时间只有5年，看到生存的获益，我们可以期待这个研究的全文发表，来更好的对比相关临床试验。另外可以看到韩国的ASTRRA 研究入组的患者是非常年轻的，中位年龄是40岁，这与SOFT研究中接受过化疗的患者中位年龄是非常接近的，而SOFT研究中没有接受化疗的患者的中位年龄是46岁，也就是说ASTRRA有更多年轻的患者入组并且都接受了化疗，这部分患者有比较高的复发转移的风险，所以该研究能够在短期的随访、小样本的人群中得到阳性结果。

 

强化内分泌治疗还有另外一种策略，即延长内分泌治疗的时间。传统的内分泌治疗时间是5年，无论是TAM还是AI的相关临床研究，都是显示对于复发风险比较高的患者，延长内分泌治疗的时间能够降低患者复发和死亡的风险。实际上这也是不难理解的，我们从随访患者的生存曲线可以看到，在停止5年的内分泌治疗以后，仍然会有超过一半的患者复发。也就是说有一半的患者的复发和死亡是在5年的内分泌治疗结束之后。所以相关的一些临床研究也是针对一些复发风险比较高的患者。我们采用延长内分泌治疗的时间，无论是他莫昔芬还是AI的延长，相关的临床试验总人群或亚组呈阳性结果偏多，都在不同程度提示延长内分泌治疗时间确实能够降低一部分患者（复发风险高的患者）的复发及死亡风险。延长内分泌治疗的最佳疗程，尚还需进一步的临床研究。

 

对于绝经后患者的辅助，AI仍然是首选。目前的指南共识也提示对于高危的患者5年的治疗是不够的，需要在5年治疗的基础上再延长临床实践中，医生决定给患者延长内分泌治疗的时间更多是基于患者复发转移的风险。此外，也应该考虑患者对药物的耐受性及患者的依从性。我们需要及时处理内分泌治疗，特别是AI有关的一些肌肉关节症状、骨健康问题及心血管方面的一些问题，以此来减少内分泌治疗相关不良反应，增加患者的依从性，从而改善患者的生存。

 

既往的数据显示AI使用5年或10年，可使骨密度降低，骨质疏松的发生率增加，骨折的风险增加，这是患者非常担忧的。双磷酸盐的应用明显改善了乳腺癌骨健康的管理。对达到绝经后的患者，无论是卵巢功能抑制还是自然的绝经，常规使用双磷酸盐（如唑来膦酸半年一次），不仅可以改善患者的骨健康，还能够显著地改善患者生存。骨健康方面已没有更多的担忧，我们更多的关注点是在一些肌肉关节的疼痛、关节的酸胀、僵直，需要使用相应的止疼药物来改善症状，从而增加依从性。

 

总体来说，辅助内分泌治疗疗效肯定，毒性很低，患者的依从性比较好。对于绝经前的激素受体阳性乳腺癌患者，也可通过卵巢功能抑制、芳香化酶抑制剂前移使用而获益。对于绝经后的激素受体阳性乳腺癌患者，在5年的内分泌治疗以后，也可以通过延长内分泌治疗时间来强化内分泌治疗。内分泌治疗的加法方面确实取得了非常好的疗效，我们也期待有更多的临床试验结果来强化相关的指南或专家共识。

 

专家简介

 

王永胜

 

医学博士，研究员，二级教授，博士研究生导师

山东省肿瘤医院乳腺病中心主任、乳腺癌MDT首席专家

中国抗癌协会乳腺癌专业委员会副主任委员

中国临床肿瘤学会乳腺癌专家委员会常务委员

中华医学会肿瘤学分会乳腺癌学组委员

中国医师协会乳腺外科医师委员会常务委员

国家卫健委乳腺癌诊疗规范专家组成员

GBCC（全球乳腺癌会议）国际指导专家委员会成员