北京大学肿瘤医院胃肠肿瘤中心三病区

武爱文

　　结肠癌根治术后病理分期III期者五年生存率约为60%，即40%的患者仍然会死于复发和转移，而一旦出现转移则锐减至5%。结肠癌根治术后的化疗希望减少复发转移的风险，氟尿嘧啶为主的辅助化疗可带来10%的生存获益，加用奥沙利铂又带来20%~23%的无复发生存的相对改善。因此，辅助化疗的确使部分结肠癌患者获益，然而联合靶向治疗如西妥昔或贝伐珠单抗是否能进一步获益呢？美国NCCTG N1047和欧洲PETACC-8研究都没有证明加用西妥昔治疗有效，同样贝伐珠单抗的研究也是阴性。NCCTG N1047研究中在随访28个月后，发现无论KRAS和BRAF状态如何均无生存获益。在2016年ESMO会议上，研究者对PETACC-8研究中的病例进行亚组分析，并做了全RAS和BRAF野生型III期结肠癌FOLFOX+西妥昔和FOLFOX方案辅助化疗的比较。

　　可分析病例共2559例，745例(29%)KRAS第2外显子突变，163例(6.4%)BRAF V600E突变，其他有1054例签署知情同意书，采用ampliseq结肠-肺癌组合V2对KRAS和NRAS 第2、3、4外显子和BRAF第11、15外显子进行二代测序，227例（21%）新诊断为KRAS外显子3、4或NRAS外显子2、3、4突变，46例(4.4%)非V600E突变。

　　进一步分析结果显示，对RAS野生型或RAS/BRAF野生型肿瘤患者，加用西妥昔对疾病复发时间TTR、无病生存期DFS和总生存OS均无改善(HR：0.77-1.05，P>0.05)，对RAS突变患者也无降低(HR：1.13-1.29，P>0.05)。RAS和BRAF少见突变患者加用西妥昔结局无明显差异；与RAS/BRAF双野生型患者比较，KRAS和NRAS第61密码子少见突变与TTR(KRAS，HR:2.42[1.40;4.20] P=0.001；NRAS，HR:2.18[1.21;3.93]，P=0.008)和DFS(KRAS， HR:1.98[1.15;3.42] P=0.01，NRAS，HR:1.99[1.13;3.50]，P=0.015)较差有关。

　　该研究同样发现，在标准FOLFOX辅助化疗方案基础上加用西妥昔并不改善RAS和RAS/BRAF野生型患者预后。与NCCTG N-0147研究结果一致。该研究还发现NRAS或KRAS第61密码子突变是唯一具有负性预后价值的突变。这似乎提示，通过基因分型似乎能为选择受益人群提供一些帮助。

　　笔者认为，虽然二代测序技术能发现更多的突变，但通过此类方法去发现、区分辅助化疗获益人群的思路陷入了困境。即便有阳性发现，也仅仅是一个统计概率的提高，而很难实现患者治疗的个体化。另外，与转移性疾病不同，根治术后的结肠癌的转移灶是微转移，其生物学行为、宿主状态、遗传特征等似乎有很多不同，单纯从转移性疾病推及辅助治疗，靶向治疗比化疗似乎有更多的难度和不确定性。实现肿瘤的个体化目前有不少的平台在进行探索，包括PDTX、组织培养、类器官培养等，笔者认为，相对于测序技术而言，药物敏感实时监测平台似乎有更好的前景。