第七届国际肾癌高峰论坛（CORE2016）上，国际知名专家Bernard Escudier教授和David McDermott教授分别介绍了晚期肾癌免疫治疗的变迁和尚待解决的问题。中国学者、天津市肿瘤医院姚欣教授出席并参与了相关议题讨论，且看姚教授会后接受《肿瘤瞭望》专访时的精彩阐述。

　　肾癌免疫治疗的发展历程

　　“从Coley毒素治疗、到以细胞因子治疗为主的生物治疗、过继免疫细胞治疗，直至现在的checkpoint抑制治疗”

　　免疫治疗的发展历程，在肾癌领域甚至可以追溯到100年以前。当时美国Coley医生利用灭活的细菌滤液Coley毒素治疗晚期肿瘤，包括乳腺癌、肾癌等，取得了比较好的疗效，但是由于当时的细菌提取技术不够精湛，所以治疗相关死亡率也比较高。

　　70年代后，随着生物技术的进步，出现了以生物调节剂——细胞因子治疗为主的生物治疗。在泌尿外科用得比较多，如白介素（IL）、干扰素（IFN）、肿瘤坏死因子，这些都能应用到肾癌的治疗中。另外，卡介苗在膀胱癌治疗中的应用比较广泛。

　　80年代后，随着我们对肿瘤免疫机制的了解，包括体液免疫和细胞免疫，在有了这些细胞因子后，使我们能够把体内的免疫细胞在体外进行活性或数量的倍增，形成过继免疫治疗。如介素激活的细胞——LAK细胞、肿瘤浸润性淋巴细胞——TIL细胞等，以及后来出现的树突状细胞（DC）瘤苗等。这一时期称为过继免疫治疗阶段，既有非特异性过继免疫治疗，即不是自体的免疫细胞；也有特异性的细胞免疫治疗，如在自体周围的免疫细胞（如TIL细胞）。

　　90年代后，大家认为之前的免疫治疗，如细胞因子治疗和过继免疫细胞治疗，给患者带来的真正获益非常有限。IL-2是一个例外，因为最初，做大剂量的IL-2治疗时，有7%的患者能够达到完全缓解（complete response，CR），而且拥有7年以上的随访，迄今为止都没有哪个药物能打破这个记录。所以大剂量的IL-2治疗还是可以作为晚期肾癌免疫治疗的一种方法，但是需要密切监测其不良反应，因为从既往治疗看很多患者不能耐受。待靶向药物——酪氨酸酶抑制剂（TKI）出现以后，免疫治疗逐渐地退出了历史舞台。

　　近几年，随着我们对肿瘤免疫逃逸现象的了解，以及我们对免疫逃逸现象的处理方法上的进步，出现了新的免疫治疗观点，即免疫检查点（checkpoint）抑制治疗，如PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂、CTLA-4抑制剂。检查点抑制剂的临床试验正在肿瘤的各大领域如火如荼地开展着，包括肾癌领域，在Ⅱ期临床试验中已取得了显著成果，部分抑制剂治疗已经进入到Ⅲ期临床试验阶段。

　　既往与现在的免疫治疗机制的对比

　　“新型免疫疗法——检查点抑制剂可逆转肿瘤免疫微环境，使机体免疫突破肿瘤伪装，识别并消灭肿瘤细胞”

　　相比于80年代的免疫治疗，新型免疫疗法是另外一种机制。80年代的免疫治疗，无论是细胞因子治疗还是过继免疫细胞治疗，治疗方法都可以形象地称为“拔苗助长”。通过把更多的杀伤肿瘤或者提高免疫水平的细胞因子注入到患者体内；或者把体内的免疫细胞拿到体外，人为地以指数倍增加其活性或数量，之后再注入到患者体内，提高患者自身免疫水平和免疫能力，进而达到杀伤肿瘤的作用。但实际上，这两种免疫治疗的有效率均不高。

　　后来基础研究发现，之所以以上两种免疫治疗的有效率较低，是因为肿瘤患者体内存在免疫抑制机制。换言之，很多肿瘤对患者的自身免疫有抑制，可以形象地理解为肿瘤为自己穿上了一层防护衣，当免疫细胞接触肿瘤细胞时，肿瘤细胞会被误认为是机体的正常细胞而逃避机体的免疫监控和杀伤，降低了被消灭的风险。而现在的检查点抑制剂，如PD-1和PD-L1抑制剂，通过阻断PD-1/PD-L1信号通路，逆转肿瘤免疫微环境，恢复T细胞的抗肿瘤活性，从而增强内源性抗肿瘤免疫效应。

　　免疫疗法在肾癌中的应用

　　“目前，新型免疫疗法在肾癌的定位为二线治疗；未来，是否会以单药或联合的方式在高危肾癌患者中突破二线的地位成为一线治疗，是否可作为辅助治疗手段，还有待进一步研究”

　　很多新型免疫疗法在肾癌领域现已完成部分Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床试验。总体而言，免疫检查点抑制，如PD-1抑制剂（如nivolumab），从现有的国内外临床研究看，晚期肾癌的免疫治疗都还局限在二线治疗，即TKI治疗失败后的患者考虑接受免疫检查点抑制剂治疗。

　　从免疫检查点抑制剂治疗的Ⅲ期临床试验结果看，患者确有生存获益，新型瘤苗（如AGS-003）在高危肾癌患者中取得了不错的疗效。除此以外，也有学者在做联合治疗，如舒尼替尼联合nivolumab或伊匹单抗的临床试验。总体上，给我们的印象是，高危患者有更多获益。对于高危肾癌患者，未来是否可以考虑免疫治疗或者免疫治疗联合靶向治疗作为一线治疗？姚教授认为：“这方面的试验尚没有结果，如Checkmate 016等结果出来会给我们这方面的提示。”

　　对于晚期患者，至今没有较好的辅助治疗手段。2015年ASCO GU上公布的舒尼替尼和索拉非尼作为辅助治疗的临床试验结果是阴性的，虽然现在还有几个辅助治疗的试验正在进行，但并不乐观。换言之，我们对高危肾癌患者，减少复发转移的辅助治疗手段一筹莫展，没有太好的治疗手段。免疫治疗对于术后辅助治疗的价值，以往做过一些临床试验，特别是几个随机临床试验，但大部分都是失败的，少数有效的试验，其结果也存在争议。姚教授所在医院（天津市肿瘤医院）的郝希山院士在做全国癌症生物治疗中心时，做了很多这样的肾癌辅助治疗研究，特别是细胞因子治疗，包括过继免疫细胞。从既往治疗经验看，免疫治疗能降低高危患者的术后复发转移概率（约降低10%）。所以，术后免疫治疗可能在辅助治疗的层面上，会使患者获益。姚教授认为：“特别是在我们已经认识到免疫逃逸现象后，在有了免疫检查点抑制剂的情况下，免疫治疗有可能在高危肾癌患者的术后辅助治疗方面，有一席之地。”

　　肾癌免疫治疗的未来研究方向

　　“联合靶向治疗、Ⅲ期临床研究、辅助治疗、预测性标志物是肾癌免疫治疗的研究热点”

　　肿瘤治疗已经进入到“精准医学”阶段，但在肾癌领域，迄今为止“精准治疗”还是一个特别尴尬的话题，因为没有明确的标志物可以指导靶向药物的选择。以往完成的一系列研究中，涉及的高血压、中性粒细胞淋巴细胞比例（NLR），以及评分，实际上都是预后因素而不是药物疗效的预测因子。所以未来，预测标志物仍是靶向治疗的研究热点。对于免疫治疗，预测标志物同样很重要。姚教授指出：“这是我比较感兴趣的一个话题，过去都是在做一个标志物，那么以后我们是否有可能通过多个标志物的组合去预测药物疗效，无论是免疫制剂还是靶向药物。”

　　免疫检查点抑制剂目前定位在二线治疗，未来二线治疗的方式可能会有变化，因为已经有研究显示双药联合治疗比单纯药物替换获得的PFS更长。免疫治疗药物联合靶向治疗药物可能是未来晚期肾癌治疗的方向之一。另外，现有免疫检查点抑制剂大多数在进行Ⅰ期或Ⅱ期的临床试验，未来更多的Ⅲ期临床研究结果可能会给肾癌治疗带来突破性进展。

　　如何减少患者的复发和转移是肿瘤医生非常关注的问题。出现了转移再去治疗转移可以延长生存时间，但是如果能预防或减少复发转移，那么会给患者带来更长的生存时间和更高的生活质量。虽然TKI带来了很多希望，但实际上在术后辅助治疗中未必太令人满意。所以未来无论是PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂、CTLA-4抑制剂，还是修饰的瘤苗，均不清楚是否会对辅助治疗有作用。姚教授认为：“免疫治疗可能是高危肾癌患者术后辅助治疗的一个方法，未来有可能会在这一领域取得一些突破。”

　　我国肾癌患者的靶向治疗与免疫治疗

　　“未来，我国晚期肾癌患者治疗中，靶向治疗仍占主导地位”

　　国际上，现在还没有免疫检查点抑制剂获得批准用于肾癌患者的治疗。2015年末，nivolumab获得FDA批准用于晚期肾癌的治疗。但我国还没有肾癌的适应证，即便新型免疫制剂获批上市，国内可能还需要一段时间才能接受它。所以，中国的真正免疫治疗可能还需要一段时间。未来几年，靶向治疗仍然会是晚期肾癌治疗的主要治疗手段。

　　姚教授指出：“未来，新型免疫疗法可能还是局限在二线治疗，在术后辅助治疗可能会有一定的地位，但是我相信对于大多数晚期肾癌患者而言，现在的靶向治疗依然会是主导。”

　　姚欣，医学博士。 现任天津医科大学附属肿瘤医院泌尿肿瘤科科主任、主任医师、教授。 中国抗癌协会泌尿男生殖肿瘤专业委员会副主任委员、中国医促会泌尿外科分会常委；中华泌尿外科、中华内分泌外科等杂志编委。