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夏学锋教授:高通量测序推动下的液体活检技术在肿瘤研究中的应用

作者:  夏学锋   日期:2016/2/16 18:22:54  浏览量:24089

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编者按:随着精准医疗的兴起,液体活检成为了时下最热门的技术。循环肿瘤DNA(ctDNA)及循环肿瘤细胞(CTC)是用于癌症液体活检的两个重要方面。相对于热度消退的CTC,ctDNA的风头正胜。基于技术上的不断成熟,ctDNA在临床应用也取得了重大进展,主要表现在三个方面:包括肿瘤患者的用药指导、肿瘤复发监测和肿瘤早期检测。

夏学锋  美国休斯顿Methodist医学研究所

 

  ctDNA应用于肿瘤患者的用药指导

 

  2014年,欧洲药品管理局(EMA)人用医药产品委员会(CHMP)已建议批准易瑞沙标签II型变化更新,该更新将使医生能够采用血液ctDNA检测方法评估EGFR突变状态,鉴别出最可能从易瑞沙治疗中获益的非小细胞肺癌(NSCLC)患者群体。在临床研究中,研究者发现ctDNA可以更有效的揭示药物的耐药机制。2015年, Thress 等人通过高通量测序分析了对第三代EGFR酪氨酸酶抑制剂AZD9291耐药的晚期肺癌患者的ctDNA,发现了AZD9291的耐药突变EGFR C797S 。研究还发现非侵入性液体活检比手术活检更准确。由于肿瘤具有高度异质性,因此决定患者的治疗方案的时候,采取单一部位的活检存在局限性。

 

  ctDNA应用于肿瘤复发监测

 

  2015年,Turner等人发现追踪早期乳腺癌的ctDNA突变可以预测复发。该研究基于55例早期乳腺癌患者,采用高通量测序对治疗前的肿瘤活检组织DNA进行检测,发现78%的肿瘤至少有一个体细胞突变。通过采用ddPCR技术对基线、术后2~4周、随访期每6个月的血浆样本进行监测,发现术后2~4周和连续追踪血浆ctDNA均可以预测早期复发,但后者可以提高预测的灵敏度。通过ctDNA监测,发现分子复发的时间要比临床复发要提前7.5个月。此外,研究者进一步发现采用靶向捕获测序分析ctDNA可以明确微小残留病灶(minimal residual disease, MRD)的分子事件。2015年,广岛大学的研究人员还发现,分析血浆ctDNA可以预测肝细胞肝癌的复发和疾病进展,尤其是2年内的肝外转移。在2015年欧洲癌症大会(ECC)上,来自英国剑桥大学Wellcome Trust Sanger 研究所临床肿瘤学家强调了复发性及转移性乳腺癌与原发性乳腺癌的遗传突变存在差异。由于ddPCR技术只能对已知的目标突变进行监测,因此既能实现高灵敏度又可以覆盖多基因的超强纠错后的高通量测序技术不失为一种最合适的监测手段。而基于ctDNA的监测不仅仅可以实现将发现复发的时间提前约半年,还可以第一时间为选择合适的干预措施提供基因组变异信息。

 

  ctDNA应用于肿瘤早期检测

 

  肿瘤发生、发展的过程给了我们早期发现它的时机,通过检测ctDNA检测还有望实现实现肿瘤的早期检测。2014年,Bettegowda等人利用ddPCR技术检测640例不同癌症患者的血浆ctDNA,在其中III期肿瘤患者中,有超过75%的患者血液中检测到ctDNA;甚至在I期的肿瘤患者中有47%的患者能检测到ctDNA。Beaver等人也发现,采用数字PCR技术可以在早期乳腺癌患者种检测到ctDNA。在最新的研究中,研究者利用高通量测序技术研究了肺腺癌早期的一系列病理事件,包括非典型腺瘤样增生(AAH),原位腺癌(AIS),微小浸润性腺瘤(MIA)之间演变背后的基因驱动因素,首次在肺癌前期病变患者血液中发现了循环DNA。而来自香港中文大学卢煜明教授报道了一种新的非侵入式检测方法,通过全基因组甲基化测序绘制DNA组织图谱,从而利用血浆DNA检测,鉴别其中的基因组突变组织来源,这种方法有望用于癌症诊断,并且实现肿瘤定位。尽管如此,肿瘤早期检测在步入临床实际应用之前还需进一步的科学突破和技术突破。

 

  总之,液体活检技术为肿瘤的精准治疗、复发监测以及早期检测提供了契机。癌症的死亡率有望在未来的数十年内降低75%,实现这一目标还需大家共同的努力。

 

  (参考文献备索)

  夏学锋,教授、博士生导师,美国休士顿Methodist医学研究所基因组医学中心和糖尿病研究中心研究员,美国胃肠病协会和内分泌学会会员,主要研究领域为肿瘤基因组学和代谢调控,担任多个杂志的主编、副主编、编委以及审稿人,已在PNAS、Cell、JCI、NCB、Oncogene、Heptology等高水平学术期刊发表论文60余篇。

版面编辑:张楠  责任编辑:付丽云

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