第 16 届世界肺癌大会（WCLC）在美国科罗拉多州有着“Mile High City”之称的丹佛火热进行中，《肿瘤瞭望》对本次会议全程跟踪报道。青岛市市立医院张晓春在本次会议上有两项Poster展示。在《肿瘤瞭望》的采访中，张晓春教授现场解读这两篇Poster，并介绍了最新血液学检测、二代测序技术的研究进展。

　　《肿瘤瞭望》：本次会议您有两项研究作为poster展示，请您简要介绍这两项研究的内容和意义。

　　张晓春教授：我们两项poster展示都是涉及国产小分子EGFR酪氨酸激酶抑制剂埃克替尼治疗非小细胞肺癌的临床研究。Ⅲ期临床试验（ICOGEN）显示，埃克替尼在IIIB/IV期非小细胞肺癌亚洲人群的安全性和有效性不劣于吉非替尼，并于2011年在国内批准上市。

　　脑转移是影响非小细胞肺癌患者预后的重要因素，由于常规化疗药物通常难以透过血脑屏障，对脑转移治疗效果差。有研究表明吉非替尼或厄洛替尼单独应用或者联合脑部放疗可以有效控制非小细胞肺癌脑转移，但关于埃克替尼对晚期非小细胞肺癌脑转移疗效报道较少。我们第一项研究中（Clinical effects of Icotinib for brain metastasis in Chinese non-small cell lung cancer patients harboring an EGFR mutation），临床观察埃克替尼对28例携带EGFR突变的中国非小细胞肺癌患者脑转移的治疗效果（图1 ），发现埃克替尼对肺癌脑转移的治疗有效率（ORR）和疾病控制率（DCR）分别为42.8%和82.1%，中位无进展时间为7.5个月。这提示：对于携带有EGFR突变的非小细胞肺癌脑转移患者，单独埃克替尼也是有效治疗手段。

　　图1.埃克替尼对携带EGFR突变的中国非小细胞肺癌患者脑转移的治疗效果

　　虽然非小细胞肺癌患者在服用TKI药物之前必须检测EGFR突变状态，但是由于不能获得足够标本等原因，一部分患者没有进行EGFR突变状态检测。我们第二项研究为“Efficacy and tolerability analysis of Icotinib in EGFR mutation-positive and unknown advanced NSCLC patients from Eastern Coastal China”，回顾性评估埃克替尼在EGFR状态未知且首月试用有效人群和EGFR 敏感突变人群的有效性和安全性（图2）。该临床观察总共涉及342例IIIB/IV期非小细胞肺癌患者，发现首月试用有效组（n=168）和EGFR基因敏感突变组（n=174）在DCR、 1年生存率、mPFS等研究指标上没有差异。这提示对于EGFR状态未明的患者，可给予埃克替尼试验性治疗，首月试治有效患者可以与EGFR敏感突变人群一样获得良好的治疗效果。该研究一定程度上扩大了肺癌TKI治疗潜在获益人群。

　　图2.回顾性评估埃克替尼在EGFR状态未知且首月试用有效人群和EGFR 敏感突变人群的有效性和安全性

　　《肿瘤瞭望》：血液学检测也是本次会议的重要议题，目前血液学检测研究集中于血液学检测同组织学检测的对比，检测方法的敏感性、特异性等方面，那么请您预测血液学检测未来前景如何？

　　张晓春教授：EGFR突变等基因检测可以应用血液学标本，这包括对CTCs或ctDNA进行检测，近年来ctDNA检测发展迅速。在应用同一检测技术的前提下，ctDNA检测灵敏度要低于组织学检测，特异性差异不大。例如应用ARMS PCR技术，组织标本EGFR敏感突变检出率为40～60%，而血液ctDNA标本中检出率为20%左右。

　　在肺癌ctDNA检测方面，我们应用NGS技术做了一些探索性工作。在65名无法获得足够组织标本的晚期肺癌患者中，ctDNA标本中EGFR突变检出率为12.3%，ALK及RET融合突变各检出1例，此外还有13.8%患者检出HER-2、PIK3CA等突变，该研究显示，应用NGS技术对ctDNA标本进行检测，有29.2%患者携带潜在治疗性靶点，这项研究参加今年美国ASCO会议交流并接受发表。

　　未来ctDNA检测应用前景广阔，以其无创、实时动态优势，可以用于靶向用药指导、疗效评估、耐药机制发现、复发监测等方面。在检测技术上，高通量的NGS技术与高灵敏度的ddPCR技术将是未来发展趋势。

　　《肿瘤瞭望》：请您谈一谈二代测序技术的进展，以及其对靶向药物研发及临床应用的作用。

　　张晓春教授：二代测序技术同ARMS-PCR、一代测序相比，分别具有高通量、高灵敏度等技术优势，在肿瘤精准诊疗方面发挥越来越重要作用。

　　我们团队应用NGS技术检测114例常见恶性肿瘤组织标本，包括19例肺癌、46例乳腺癌、21例胃癌以及26例结直肠癌。这些患者此前进行了常规驱动基因检测并结果阴性，如肺癌EGFR、ALK无突变，乳腺癌、胃癌HER-2无扩增，结直肠癌RAS或RAF无突变。检测发现，靶向用药突变检出率在肺癌中为68.4%，结直肠癌中为57.1%，而在乳腺癌、胃癌中分别为39.1%和28.6%。所检出的靶向用药突变包括PTEN、EGFR、PIK3CA、HER-2、BRCA1/2、 FBXW7等，可以选择应用mTOR抑制剂、TKI药物、PARP抑制剂等。这些结果提示，同一般检测技术相比，NGS技术能够全面、细致地进行肿瘤分子分型，从而更好地指导肿瘤个体化、精准治疗，引发肿瘤治疗模式的革新。该成果也被今年ASCO会议接受。

　　另外，NGS技术除了发现常规热点突变以外，还可以鉴定新的突变类型、新的治疗靶点，明确靶向药物耐药机制，从而加速新药研发进程。