《肿瘤瞭望》携手上海交通大学医学院附属胸科医院呼吸与危重症医学科主任钟华教授及韩宝惠教授，联手打造临床进展系列推送——“钟”声“惠”言。通过对高质量肺癌领域临床研究的解读，以促进临床诊疗实践的提高。第23期，两位教授为读者带来“ROS-1融合阳性非小细胞肺癌患者，PD-L1表达水平与一线接受克唑替尼疗效之间的关系”，该研究是上海交通大学医学院附属胸科医院呼吸与危重症医学科发表于Lung Cancer杂志的最新研究结果，通讯作者为科室副主任、主任医师钟润波教授。
现代肿瘤学的发展为肺癌的治疗提供了多种突破性的治疗手段，肺癌也成为更新最为迅速的实体瘤之一。为了帮助临床医生深入、全面掌握该领域重磅进展，《肿瘤瞭望》携手上海交通大学医学院附属胸科医院呼吸与危重症医学科主任钟华教授及韩宝惠教授，联手打造临床进展系列推送——“钟”声“惠”言。通过对高质量肺癌领域临床研究的解读，以促进临床诊疗实践的提高。第23期，两位教授为读者带来“ROS-1融合阳性非小细胞肺癌患者，PD-L1表达水平与一线接受克唑替尼疗效之间的关系”，该研究是上海交通大学医学院附属胸科医院呼吸与危重症医学科发表于Lung Cancer杂志的最新研究结果，通讯作者为科室副主任、主任医师钟润波教授。
ROS-1融合阳性非小细胞肺癌患者，PD-L1表达水平与一线接受克唑替尼疗效之间的关系
研究背景：对于携带ROS-1融合的晚期非小细胞肺癌患者，PD-L1表达水平对TKI类药物疗效的影响研究并不充分。本研究旨在评估PD-L1表达水平对ROS-1融合阳性的晚期非小细胞肺癌患者一线接受克唑替尼疗效的影响。
研究方法：这是一项回顾性研究，纳入2017年11月至2022年12月，在上海交通大学医学院附属胸科医院诊断的ROS-1融合阳性的非小细胞肺癌患者，共计371例，按照PD-L1表达水平，将患者分为三组，＜1%、1%~49%和≥50%，同时计算患者ORR、DCR、PFS等指标。
研究结果：最终，共计64例患者纳入本项研究，PD-L1＜1%、1%~49%和≥50%的患者分别有16例、22例和26例。全组患者整体DCR和ORR为100%和76.5%，3组ORR分别为81.2%，63.6%和84.6%。全组中位PFS为20.21个月，PD-L1＜1%、1%~49%和≥50%的患者，三组中位PFS分别为28.96个月，17.56个月和25.85个月，P=0.1，差异无统计学意义。与CD74融合的患者，中位PFS为18.23个月；与非CD74融合的患者，中位PFS为16.49个月，P=0.359。
研究结论：对于携带ROS-1融合的晚期非小细胞肺癌患者，PD-L1表达水平与患者一线接受克唑替尼治疗的获益无关。
韩宝惠教授：免疫治疗和靶向治疗代表了现代肿瘤学在肺癌领域的两种突破性治疗手段。靶向治疗通常需要检测驱动基因突变，通常，驱动基因突变阳性的患者会首先考虑接受靶向药物治疗；对于驱动基因突变阴性的患者，则需要检测PD-L1表达水平，根据患者表达水平的不同，选择免疫检查点抑制剂单药或者联合治疗，这是晚期肺癌内科治疗的整体原则。既往研究认为，驱动基因突变和PD-L1表达互斥，不会在同一个患者中出现，但随着NGS和PD-L1检测的普及，我们发现，临床上确实有一小部分患者既存在PD-L1表达，又存在驱动基因突变。对于这部分患者的研究，整体数据较少，尤其是对于携带罕见突变合并PD-L1过表达的患者，这方面的研究数据更少，因此，该研究为临床用药提供了重要的指导意义。
实际上，在EGFR这条通路，既往有研究发现，合并PD-L1过表达的患者接受靶向治疗效果更差，且随着PD-L1表达水平的提高，患者接受靶向治疗的效果逐渐变差，这提示PD-L1高表达和驱动基因共突变可能定义了一类特殊类型的肺癌患者。但是，不同的驱动突变具有不同的生物学特点，在EGFR这条通路中发现的现象，是否适用于其他通路尚未可知。在ROS-1融合阳性患者中，本研究观察到了不同的结论，即PD-L1的过表达与一线克唑替尼的疗效没有相关性。除了克唑替尼外，他来替尼、瑞波替尼等为代表的下一代TKI类药物将逐渐在临床应用，PD-L1表达水平与对于疗效的影响是否具有药物差异性，有待于进一步研究；此外，合并PD-L1过表达和不合并PD-L1过表达的患者，后续耐药机制是否存在差异，也有待于进一步回答。
目前，ROS-1融合通路已经发现了10余种不同的融合伴侣，其中，与CD74融合最为常见，融合伴侣与疗效之间是否存在相关性，既往研究数据存在争议，而该研究发现，不同融合伴侣的患者都可以从这一治疗中有类似的获益，补充了重要数据。
钟华教授：随着临床驱动基因突变及PD-L1检测的普及和临床用药经验的丰富，实践中确实发现有一小部分患者存在驱动基因突变和PD-L1共表达。既往文献报道，这部分患者整体比例在10%~15%之间，刚刚韩主任已经讲到，在EGFR这条通路，已经发现PD-L1表达对于靶向药物疗效的负性影响效应。实际上，临床更关心的另外一个问题：对于合并驱动基因突变和PD-L1过表达的患者，相应靶向治疗和免疫治疗能否同时使用，至少从EGFR/ALK这两条通路来说，这一方法可能行不通。
既往有研究探索了克唑替尼与免疫检查点抑制剂的同步应用(CheckMate-370 E队列)，但遗憾的是，该研究入组10余例患者后，有两例患者因重度肝功能损伤而导致死亡，使研究提前终止。随后，包括克唑替尼、阿来替尼与纳武单抗、帕博利珠单抗的联合均有相关的探索，但均因安全性原因而提前终止，且毒性集中体现在肝脏。在EGFR这条通路，同样观察到了类似的现象，无论是一代的吉非替尼或是三代的奥希替尼，与免疫检查点抑制剂联合应用，均观察到了免疫相关性的肝脏损伤及间质性肺改变发生率的升高，因此在临床用药过程中，免疫治疗与靶向治疗的联合需要非常慎重，这一点需要特别注意。
参考文献：
DOI：10.1016/j.lungcan.2024.107892
韩宝惠教授
上海市领军人才、上海交通大学医学院附属胸科医院呼吸内科名誉主任
上海市优秀学科带头人
药物临床试验机构主任，国务院津贴获得者
中国抗癌协会肺癌专业委员会委员
中国抗癌协会临床肿瘤学协作专业委员会CSCO执行委员
CSCO肿瘤血管靶向专委会主任委员
卫生部呼吸内镜培训基地主任
中国医师学会肿瘤专委会常委
中华医学生物免疫学会副会长
中华医学生物免疫学会肿瘤学分会主任委员
上海市医学会肿瘤靶向分子专委会副主任委员
上海市抗癌协会第八届理事会副理事长
上海市医师协会呼吸内科医师分委会副会长
钟华教授
上海交通大学医学院附属胸科医院呼吸内科主任
主任医师
博士研究生导师
国家自然科学基金评审专家
中华医学会生物免疫学会理事会理事
CSCO非小细胞肺癌委员
上海市抗癌协会第八届理事会理事
上海市医学会肿瘤靶向分子专科分会委员兼秘书
中国临床肿瘤协会会员
美国肿瘤临床协会会员等学术职务
以美国匹兹堡大学访问学者身份从事肺癌免疫治疗的基础研究和转化研究
主持国家自然科学基金3项，上海市科委课题4项，国家科技部重点专项子课题1项，市级医院新兴前沿技术联合攻关项目1项
多次获得：
中华医学科技奖/二等奖、上海市抗癌科技奖、上海交通大学医学院“研究型医师奖”
京公网安备 11010502033352号