周承志教授：这个研究中有部分患者为一代ALK抑制剂耐药的（我们可称之为“耐药株”），在应用二代的塞瑞替尼后能够达到非常好的治疗效果。该研究虽然入组病例不多，大概有二百多例，其中有接近一半的脑转移患者；但我们发现塞瑞替尼不仅对普通患者有效，而且对脑转移患者也有效，有效率接近70%，符合精准靶向治疗的特点。塞瑞替尼起效也较快，应答时间约为7周，有效控制时间大概是6.9个月，而且颅内转移患者的控制时间和没有颅内转移患者的控制时间基本上接近。我们知道一代克唑替尼对于脑转移的治疗效果不是很好，那么二代ALK抑制剂既能控制全身的症状，也能对颅内的症状达到一个非常好的控制效果，所以它仅凭一项I期的ASCEND-1临床研究就获得了FDA的批准，我想这是对塞瑞替尼良好治疗效果的肯定。

 

 

 

周承志教授：这是一项来自法国的真实世界病例回顾性研究，此外还有一项日本的同类研究。两项研究均显示，发生一代ALK抑制剂克唑替尼耐药的患者，如果有条件进入序贯的二代治疗，则能够获得非常好的OS，与序贯化疗或者安慰剂相比具有明显的优势。这些真实世界的病例回顾研究表明：存在“黄金突变”（ 也有称“钻石突变”）的ALK重排患者很有可能实现长期生存，达到慢病的标准。在ALK抑制剂问世以及耐药问题有了应对策略之后，ALK突变反而变成患者“不幸中的万幸”。因为没有药的时候，这个突变让治疗非常棘手；但是有了针对这个治疗靶点的药物，而且有一代、二代，甚至现在有三代药物的不同选择，使得ALK阳性晚期NSCLC的治疗效果发生了质的改变。

 

周承志教授：对塞瑞替尼剂量调整和给药方式的探索主要来源于ASCEND-8研究，今年9月底的世界肺癌大会上公布了研究结果。该研究在以往Ⅰ期爬坡试验的浓度调整基础上，做了一个大胆的设计。研究分为三组，一组给予常规的“750mg空腹”口服，另外两组分别是“600mg随餐”和“450mg随餐”口服。ASCEND-8研究发现，“450mg随餐”组患者的消化道不良反应明显减少，大部分患者都可以继续用下去，只有极个别患者需要减量或者暂停，而在“600mg随餐”及“750mg空腹”两组的患者仍不乏需要暂停服药、减量甚至退出治疗。

 

然而，我们比较关心另一个问题：即在不良反应减少的基础上治疗效果会不会减低。该试验结果显示，“450mg随餐”口服的治疗效果并没有减低。目前已经报道的数据中，“750mg空腹”和“600mg随餐”两组患者的中位PFS都近17个月；现在经过25个月的随访，“450mg随餐”组患者的中位PFS还没有出来，提示其有更好的PFS结果。然而治疗效果这个问题仍需要更多的临床研究去证实，但是至少到目前，这个研究告诉我们“450mg随餐”的小剂量给药，比原来的“750mg空腹”给药有更好的耐受性，而且不影响疗效。

 

 

 

周承志教授：这些变化是很有意义的。从上述内容中可见，如果ALK阳性NSCLC晚期患者只有一代的克唑替尼可以选择，其后续接受序贯化疗或其他治疗的生存时间都明显短于序贯应用二代ALK抑制剂塞瑞替尼等。有条件应用二代ALK抑制剂的患者生存期可以达到八十多个月，即接近八年之久，病人可以实现长期生存。相反，没有条件接受二代ALK抑制剂二线药物治疗的患者，其生存期明显缩短至两年或三年不到。因此，塞瑞替尼进入医保和价格调整，极大地改善了药物可及性，患者在国内就可享受质量可靠、性价比高的药物！

 

专家简介

 

周承志教授

 

博士、主任医师，硕士生导师

单位：广州医科大学附属第一医院广州呼吸健康研究院，呼吸疾病国家临床研究中心，呼吸疾病国家重点实验室。

职务：呼吸五区（肿瘤一区）主任，肿瘤中心主任助理。

 

学术任职：

中华医学会呼吸分会肺癌学组委员

中国医师协会呼吸分会肺癌工作组委员

中国临床肿瘤学会（CSCO）青委会委员

广东省医学会精准医学与分子诊断分会副主委

广东省医学会呼吸病学分会肺癌学组副组长

广东省胸部疾病协会肺癌MDT分会副主委

国际肺癌研究协会（IASLC）会员