随着靶向治疗和免疫治疗的不断发展，实体瘤药物治疗已取得长足进步。然而在临床实践中，TKI等靶向治疗耐药及免疫治疗进展患者，仍存在众多未满足的治疗需求；近年来，以B7-H3、HER3、NaPi2b等新兴靶点为代表的抗体偶联药物（ADC）在临床研究不断取得突破，为晚期实体瘤患者带来了新的治疗希望。为此，《肿瘤瞭望》特邀浙江大学医学院附属第一医院肿瘤内科郑玉龙教授，系统解析实体瘤治疗的困境与ADC药物的创新突破，以期进一步提升患者生存获益。
编者按：随着靶向治疗和免疫治疗的不断发展，实体瘤药物治疗已取得长足进步。然而在临床实践中，TKI等靶向治疗耐药及免疫治疗进展患者，仍存在众多未满足的治疗需求；近年来，以B7-H3、HER3、NaPi2b等新兴靶点为代表的抗体偶联药物（ADC）在临床研究不断取得突破，为晚期实体瘤患者带来了新的治疗希望。为此，《肿瘤瞭望》特邀浙江大学医学院附属第一医院肿瘤内科郑玉龙教授，系统解析实体瘤治疗的困境与ADC药物的创新突破，以期进一步提升患者生存获益。
01
《肿瘤瞭望》：肿瘤作为一类严重威胁人类生命健康的重大疾病，其治疗药物与治疗模式在不断演变。请您分享下，近年来实体瘤内科治疗取得了怎样的发展？目前还存在哪些困境，如耐药、后线选择等？
郑玉龙教授：近年来，实体肿瘤的内科治疗领域取得了显著进展。其中，免疫治疗与靶向治疗的突破性发展尤为引人注目。在免疫治疗方面，以PD-1/PD-L1抑制剂为代表的免疫治疗，在非小细胞肺癌、黑色素瘤、头颈部鳞癌等多种实体瘤中展现出显著的生存获益，部分患者甚至获得长期缓解。与此同时，CAR-T细胞疗法在实体瘤领域的临床探索正持续推进，为攻克这一治疗难题提供了新的思路。
靶向治疗则朝着精准化方向迈出重要步伐。目前的泛癌种靶向药物，通过靶向NTRK融合、RET融合等突变，成功突破传统组织来源的治疗限制，实现了跨瘤种的精准治疗；靶向治疗耐药机制领域，也在深入探索。其次，针对EGFR T790M突变和ALK耐药突变的新一代TKI抑制剂，有望延长患者生存。
然而，当前治疗仍面临多重挑战：其一，耐药机制复杂；如，靶向治疗中旁路激活及下游信号代偿导致的耐药，免疫治疗中原发/继发耐药及T细胞耗竭等问题，其分子机制尚未完全阐明，针对性治疗策略仍有待突破；其二，后线治疗选择有限。经多线治疗后的患者常面临无标准方案可用的困境；尽管新型疗法不断涌现，但临床研究入组门槛较高，可能导致可及性受限；其三，药物安全性与经济性问题突出。免疫治疗相关不良事件（如心肌炎、肠炎、垂体炎等）的管理难度较大，新型药物的高昂治疗成本及潜在毒性进一步限制了临床应用。
总体而言，实体肿瘤治疗已迈入精准靶向与免疫治疗并行的新阶段，但耐药性、肿瘤异质性及后线治疗匮乏仍是核心挑战。新型靶向药物ADC的出现，为实体瘤治疗带来全新选择；例如，HER2 ADC在乳腺癌、胃癌后线甚至一线治疗中展现出突破性疗效，为晚期实体瘤患者提供了新的治疗选择。未来通过整合多维数据资源，加速创新疗法研发，通过动态监测实现真正的个体化治疗，最终实现将恶性肿瘤转化为可控慢性疾病的目标。
02
《肿瘤瞭望》：发现治疗新靶点，研发抗肿瘤新药物，成为肿瘤治疗临床研究的重要方向。作为抗肿瘤药物临床研究专委会委员，您认为目前发现哪些新的靶点有望实力大展，如B7H3、HER3、NaPi2b等，助力实现精准打击肿瘤的目标？
郑玉龙教授：确实，当前抗肿瘤药物治疗领域涌现了多种靶点，尤其是抗体偶联药物（ADC）等精准治疗展现出突破性潜力。以宜联生物研发的多款ADC为例，其针对B7-H3、HER3及NaPi2b等新兴靶点布局，展现出肿瘤精准治疗的新趋势。
其中，B7-H3是近年来发现的新免疫检查点，在肺癌、鼻咽癌、前列腺癌等多种实体瘤中存在特异性高表达。其促瘤机制包含以下两种，一方面通过抑制T细胞活化，削弱抗肿瘤免疫应答；另一方面可直接激活PI3K/AKT等下游信号通路，驱动肿瘤增殖、转移及耐药形成。目前针对B7-H3靶点的ADC众多，其中宜联生物研发YL201在2期临床研究中疗效突出，不仅在小细胞肺癌和鼻咽癌中展现显著疗效，而且间质性肺病等不良反应事件发生率较低，有望成为同类疗法中更具临床适用性的选择。除ADC外，B7-H3靶向的CAR-T疗法在神经母细胞瘤、卵巢癌等肿瘤模型中亦显示出抗肿瘤活性，多项临床试验正在推进。
对于HER3靶点，以我自身参与的临床试验经验来讲，其研究价值体现在对表皮生长因子受体（EGFR）通路的调控作用，或可作为克服TKI耐药的关键靶点。作为EGFR/HER2异源二聚体组分，HER3通过激活下游PI3K/AKT通路促进肿瘤进展，并与TKI耐药密切相关。研究估计，32%-83%的原发性NSCLC肿瘤表达HER3，HER3活性的升高与NSCLC中EGFR的突变显著相关。宜联生物开发的HER3 ADC药物YL202在临床研究中取得突破性进展——在三代EGFR-TKI耐药的NSCLC患者中观察到显著疗效，提示该靶点在克服靶向治疗耐药中的独特价值。未来ADC与TKI或免疫检查点抑制剂的联合应用，有望形成克服TKI耐药的新策略，甚至可能重塑晚期NSCLC的一线治疗格局。
NaPi2b作为跨膜钠依赖性磷酸盐转运蛋白，其靶向治疗潜力源于独特的表达特征：在卵巢癌、非鳞状NSCLC等肿瘤中表达较高，而在正常组织分布有限。这一特性使NaPi2b成为实体瘤差异化治疗的理想靶点。宜联生物研发的NaPi2b ADC药物YL205在临床前研究及I期临床试验中已展现出对卵巢癌的良好疗效，其低脱靶风险的特性为实体瘤靶向治疗提供了新思路。
其他值得关注的靶点包括，DLL3靶向治疗在小细胞肺癌二线治疗中实现40%客观缓解率、近15个月的中位生存期；TROP2靶点则在三阴性乳腺癌、肺癌等瘤种中呈现潜在应用前景。综合来看，B7-H3因其广泛表达谱与多样化开发形式（ADC、双抗、CAR-T），HER3在克服TKI耐药中的不可替代性，以及NaPi2b的差异化治疗优势，共同构成了实体瘤精准治疗的重要突破口。未来通过联合治疗，有望进一步优化抗肿瘤治疗方案，推动肿瘤治疗向个体化精准医疗迈进。
03
《肿瘤瞭望》：其中，靶向B7H3的ADC药物（YL201）在小细胞肺癌、鼻咽癌、肺淋巴上皮瘤样癌中取得了显著疗效，请您分享下其具体疗效和安全性，这对于改善上述3类人群的临床实践，乃至临床指南有何价值？
郑玉龙教授：在临床疗效方面，我们参与的B7-H3靶向药物YL201临床研究已经发表于国际顶级期刊《自然·医学》（Nature Medicine），获得国际认可。以小细胞肺癌（SCLC）为例，其II期临床试验数据显示，在72例患者中客观缓解率（ORR）达63.9%，显著优于传统二线药物拓扑替康（ORR约24%）和卢比替定（ORR约35%）；疾病控制率（DCR）达91.7%，中位无进展生存期（PFS）为6.3个月。值得注意的是，在21例可评估的基线伴脑转移患者中，颅内客观缓解率约为30%，颅内PFS达6.2个月，突破了血脑屏障对药物治疗的限制。
鼻咽癌队列中（n=70），ORR为48.6%，DCR达92.9%，中位PFS 7.8个月，中位缓解持续时间（DoR）8.4个月；对于既往接受过免疫治疗和二线化疗及以上的难治性患者，ORR仍然较高。此外，在肺淋巴上皮瘤样癌（n=24）中，ORR达54.2%，首次为该领域后线治疗提供了有效选择。
安全性方面，YL201总体耐受性良好，3级及以上治疗相关不良事件（TRAE）发生率为54.5%，主要表现为血液学毒性（中性粒细胞减少31.7%），通过粒细胞集落刺激因子等支持治疗可有效管理。间质性肺病（ILD）发生率仅1.3%，低于同类药物DS7300（6.9%），脑转移等特殊人群中未观察到明显的中枢神经系统毒性。治疗中断率与剂量降低率分别为5.4%和17%，在老年及多线治疗患者中未出现额外安全性信号。
从临床实践价值来看，YL201有望重塑多个瘤种后线治疗格局：其一，在SCLC领域，其疗效较现有二线方案提升近两倍，具备成为二线及以上治疗新标准的潜力；其二，首次为淋巴上皮瘤样癌等罕见亚型提供了有效治疗手段，填补了领域空白；其三，在鼻咽癌免疫化疗耐药人群中，展现出优于传统化疗（如多西他赛、甲氨蝶呤）的疗效，可能成为新的标准后线方案。YL201为小细胞肺癌和鼻咽癌等实体瘤带来了突破性疗法，若III期临床试验进一步验证当前数据，YL201有望被纳入CSCO或NCCN指南推荐，并可能通过联合化疗、免疫或靶向治疗探索一线应用前景，最终推动实体瘤精准治疗向更深层次发展。
04
《肿瘤瞭望》：上述宜联生物原研ADC药物部分已经开展3期临床研究。在YL201和YL202等药物的1-3期临床研究过程中，对于多线治疗（如化疗、TKI等）出现耐药的患者，您有哪些印象深刻临床研究病例进行分享？对于其未来在临床上的广泛应用，您有何期待？
郑玉龙教授：在宜联生物多款ADC药物的开发过程中，我参与了I期至III期的临床试验，在此分享一例极具代表性的病例：该患者为一名携带EGFR突变的晚期肺腺癌患者，在历经TKI治疗失败、化疗进展后，于2023年11月入组YL202（HER3 ADC）的II期临床试验。经YL202治疗后，患者靶病灶显著缩小，达到深度缓解，且至今仍持续维持治疗并保持稳定疗效。该病例不仅印证了YL202对TKI耐药NSCLC患者的强大抗肿瘤活性，更通过长期用药验证了其良好的耐受性与安全性（其他信息及代表性病例，可见相关链接）。基于现有临床数据，我也对于ADC靶向治疗的未来应用前景存在多种期待。
未来需要进一步扩大B7-H3（如YL201）与HER3（如YL202）等治疗靶点的应用范围。现有研究已初步揭示YL201在小细胞肺癌（SCLC）、鼻咽癌及淋巴上皮癌中的突破性疗效，未来需进一步探索其在不同实体瘤的应用情况，尤其针对传统治疗效果不佳的难治性瘤种，有望通过精准分型覆盖更广泛的耐药人群。
当前ADC药物多聚焦于后线治疗，但其潜在价值远不止于此。通过与TKI、免疫检查点抑制剂或化疗的联合使用，或可突破现有治疗瓶颈，推动其在前线甚至一线治疗中的布局。此外，基于生物标志物的动态监测与分层研究，将助力精准筛选优势人群（如特定通路激活或生物标志物阳性患者），同时识别毒性预测因子以优化安全性管理。
为惠及更多患者，亟需通过工艺改进降低ADC生产成本，并加速推动产品纳入医保目录或商业保险覆盖范围。这不仅涉及药物经济学评估，更需要产学研协同创新，构建全流程解决方案，最终改善患者可及性，为实体瘤患者带来更大生存获益。
郑玉龙教授
副主任医师，博士
浙江大学医学院附属第一医院肿瘤内科（一），科室副主任
中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专委会委员
中国抗癌协会口腔颌面肿瘤整合康复专委会分员
CSCO罕见病专委会委员
浙江省数理医学会精准诊疗专委会副主任委员
浙江省数理医学会抗肿瘤药物临床研究专委常务委员
浙江省抗癌协会多原发和不明原发肿瘤专业委员会副主任委员
义乌市抗癌协会副理事长
浙江省医师协会肿瘤医师分会、浙江省抗癌协会肿瘤内科专委会、浙江省抗癌协会肺癌专委会委员
京公网安备 11010502033352号