编者按：前列腺癌是威胁我国男性健康的常见恶性肿瘤之一，且我国前列腺癌患者的5年生存率与发达国家仍有较大差距。为进一步提高我国前列腺癌的规范化诊疗水平，中国人体健康科技促进会联合《肿瘤瞭望》推出肿瘤规范化诊疗——“前腺解泌”项目，以专家采访的形式分享前沿进展和实践经验，助力“健康中国”伟大蓝图的实现。本期栏目中，我们特邀温州医科大学附属第一医院陈伟教授介绍转移性前列腺癌手术的必要性及患者获益，包括如何通过新辅助、辅助治疗降低手术患者的复发风险。

 

陈伟教授：在传统认知中，癌症一旦发生转移就失去了根治性治疗的机会。但前列腺癌存在一定的特殊性，部分寡转移患者仍有获得根治的希望。转移性前列腺癌大致可分为两种，一种是初始诊断前列腺癌即存在转移，另一种是接受治疗后发生的进展转移。前列腺癌的常见转移部位包括淋巴结和骨骼、内脏，其中骨骼转移是最为常见的。总体来说，转移性前列腺癌属于疾病晚期阶段，新发初诊前列腺癌转移患者的平均生存时间为42个月，目前推荐的治疗方案是以全身治疗为主的综合治疗。虽然缺乏高级别临床证据的支持，但是在部分患者及研究中，挽救性手术、放疗等局部治疗仍然能够带来获益。

 

目前，关于“寡转移”的定义尚无统一标准，且各大临床试验研究中对其定义也不尽相同，既往多数临床试验将寡转移定义为“在前列腺原发灶以外出现≤5个转移灶，包括骨和软组织”。这一定义主要结合参考了黑色素瘤等其他实体瘤的定义，近年来也有学者倾向于前列腺癌寡转移定义的临界值应该为3—4个。例如CHAARTED研究将“高瘤负荷”定义为内脏转移，或骨转移病灶≥4处（其中至少1处在脊柱或骨盆以外），其余视为“低瘤负荷”。寡转移和多转移（低瘤负荷和高瘤负荷）患者的预后是不一样的。随着前列腺癌综合治疗手段的丰富，有一部分寡转移患者仍可以在综合治疗的保障下获得根治手术的机会，因此而受到泌尿外科医生的重视。

 

陈伟教授：如前所述，前列腺癌的治疗手段十分丰富，在局部治疗方面，有立体定向放疗、粒子植入近距离放疗、消融治疗和手术治疗等。对于高危局限性前列腺癌患者，手术和放疗各具优势。手术根治的长期死亡风险更低，且对肠道功能影响更小，但放疗在延缓疾病进展、保留控尿功能和性功能方面优势更明显。

 

在临床实践中，应当“以患者为中心”，选择最合适的治疗方案。对于局限性中高危前列腺癌患者，根治性手术是目前常见的标准治疗策略；同时，放疗也获得国内外各大权威指南的强烈推荐，二者各有优劣。一般认为，外科手术的近期尿失禁发生率更高，但膀胱和直肠刺激症状相对较少，而放疗引起的放射性膀胱炎、直肠炎风险较高。

 

值得注意的是，在临床实践中，前列腺癌患者如果先做手术，即使没能彻底清除肿瘤，后续仍可进行挽救性放疗，操作困难不大。但如果先选择放疗，一旦放疗失败重新考虑挽救性手术，则往往会由于放疗后组织形成瘢痕和粘连，大大增加手术难度。

 

陈伟教授：我国大约有约20%～35%的初诊患者处于高危局部进展期，即便接受根治性治疗后仍易出现肿瘤复发，尤其对于极高危局部进展性前列腺癌，术后3年内生化复发率可达到50%。因此，根治性治疗联合新辅助治疗或辅助治疗成为改善局部晚期前列腺癌患者预后的重要探索方向。

 

前列腺癌的辅助治疗是前列腺癌根治术后的补充，主要包括术区放疗和内分泌治疗，其目的在于消灭术后盆腔残留的前列腺肿瘤病灶，通过配合内分泌治疗或者放疗，来杀灭残余病灶、残余阳性淋巴结以及其他部位的微小转移灶，从而提高患者的长期生存率。

 

前列腺癌新辅助治疗的方案主要包括新辅助内分泌治疗、新辅助化疗联合内分泌治疗等，其他新辅助治疗方案，如新辅助放疗以及免疫治疗或靶向治疗等仍处于探索阶段。术前应用新辅助内分泌治疗被认为能够改善局部肿瘤控制，包括降低肿瘤分期、降低切缘阳性率等，但尚未有证据表明可以改善患者生存期。尽管如此，目前针对局部晚期前列腺癌新辅助治疗的探索正在不断深入，尤其随着近年来诸多新型内分泌治疗（NHT）药物的不断涌现，新辅助治疗方案有了更多探索与尝试，为改善局部晚期前列腺癌预后提供了更多选择。

 

常见的新辅助NHT包括恩扎卢胺、阿比特龙、阿帕他胺等。相较于传统的单纯雄激素剥夺治疗（ADT）或者一代抗雄药物联合ADT，在缩瘤降期、减少切缘阳性等不良预后特征方面表现更好。当然，前列腺癌也存在肿瘤异质性，一些非雄激素受体（AR）相关信号通路激活，可能影响抗雄治疗效果；例如极高危局部进展性前列腺癌患者可能携带AR基因扩增、AR-V7剪接体变异以及DNA损伤修复（HRR）基因突变等，导致常规内分泌治疗以及阿比特龙、恩扎卢胺治疗不敏感。因此，对于局部晚期前列腺癌患者，在新辅助治疗方案的选择上应综合考虑肿瘤负荷、突变特征、患者状态等情况，选择最佳治疗方案。目前，多项相关临床研究正在进行中，例如一项大型Ⅲ期随机对照的PROTEUS研究（NCT03767244）纳入了2000例高危前列腺癌患者，旨在阿帕他胺联合ADT治疗与单纯ADT新辅助治疗在pCR与MFS等方面的差异。未来更多的研究结果将为新辅助治疗提供更有力的证据。

 

新辅助化疗联合内分泌治疗同样可以显著改善局部进展性前列腺癌患者的肿瘤分期与术后不良病理特征。CALGB 90203研究是新辅助化疗方案中证据等级较高的临床研究之一，该研究对比了高危前列腺癌患者被随机分配接受新辅助化疗联合内分泌治疗与直接手术的疗效，尽管新辅助治疗组在改善局部肿瘤控制与术后病理方面均有显著疗效，但两组的总生存期（OS）、无转移生存（MFS）及无生化进展生存（bPFS）等主要终点差异并无统计学意义。除了相当一部分比例患者术后接受挽救性放疗及辅助ADT治疗等影响因素外，该研究与既往研究相比所纳入的高危前列腺癌患者的肿瘤特征同样存在一定差异，新辅助治疗组患者中位PSA为9.5μg/L，仅17%的患者为T3a期，未包含T3b~T4或N1期患者。相比之下，国内相关研究纳入的极高危前列腺癌患者的肿瘤基线特征相较于国外明显更差（T3b~T4或N1期患者比例高），临床分期偏晚的患者越可能从化疗联合内分泌治疗中获益；但前列腺癌总体的完全病理缓解（pCR）率并不高，大约在10%以内。多西他赛等新辅助化疗的疗效尚可，但需注意化疗导致的骨髓抑制对手术耐受性的影响，未来可进一步对哪些适合人群进行探索。

 

近年来，以68Ga-PSMA和177Lu-PSMA等为代表的前列腺癌核素诊断与治疗取得了里程碑式的进步。随着Ⅲ期临床试验VISION研究结果的公布，PSMA靶向放射性配体治疗已成为转移性去势抵抗性前列腺癌的重要治疗手段之一。由于177Lu-PSMA治疗具有毒副反应可控且可以靶向作用于病灶等特点，其未来在局部晚期前列腺癌的应用具备一定优势：一方面，177Lu-PSMA有望在新辅助治疗阶段应用以早期控制局部晚期前列腺癌病灶与微转移灶，通过联合根治手术达到最佳治疗效果；另一方面，177Lu-PSMA可与新型内分泌治疗等药物联合应用，达到强化治疗效果。目前研究探索仍处于I/II期临床研究阶段，期待未来能有更多高质量的循证医学研究证据来指导临床实践。以上是近年来的前列腺癌新辅助治疗研究进展。

 

此外，随着前列腺癌分子生物学研究的深入，涌现了诸多新兴治疗药物与方法，为前列腺癌治疗开创了新思路与新方法。常见的新型药物包括免疫治疗药物和靶向治疗药物等，为高危前列腺癌新辅助治疗提供了除内分泌治疗外的新路径。尽管目前多数研究仍处于Ⅰ、Ⅱ期，但未来更多高质量的临床研究将会更好地指导临床实践。

 

在辅助治疗方面，对于局部进展性前列腺癌，辅助治疗的主要目的是降低复发风险。通常我们将前列腺癌国际泌尿病理学会（International Society of Urological Pathology，ISUP）分级＞2并伴有包膜外侵犯（pT3），特别是精囊侵犯（pT3b），或者手术切缘阳性的患者定义为复发高风险患者，其5年内的疾病复发率高达50%。此外，无论病理T分期如何，切除的淋巴结数量、淋巴结内的肿瘤体积、肿瘤是否突破淋巴结包膜等都是pN1患者术后早期复发的预测因素。淋巴结密度（阳性淋巴结数/切除淋巴结总数）超过20%与预后不良有关。

 

已有四项前瞻性随机对照试验（ARO 96-02、SWOG 8794、EORTC和FinnProstate Group 2019）评估了术后辅助放疗（ART）的作用，证明了其可以显著延长高危前列腺癌患者进展至生化复发的时间。其中，ARO 96-02研究纳入了术后PSA无法测得的pT3患者，在接受随访观察的患者中有80%在10年内进展至生化复发阶段，而接受ART显著降低了生化复发的风险。因此，对于局部进展性前列腺癌患者，术后采取辅助放疗是可行的。但放疗存在放射性膀胱炎、直肠炎等毒副作用，临床中需要结合患者的Gleason评分、肿瘤的局部侵犯情况和手术切缘等临床病理特征进行综合决策。

 

对于区域淋巴结阳性（pN1）的患者，根治术后即刻联合内分泌治疗可以显著提升患者的肿瘤特异性生存率和总生存率，其10年的肿瘤特异性生存率可以达到80%。但是这类患者是否能从辅助放疗中获益目前仍存在争议。一项回顾性研究结果显示，pN1患者根治术后接受辅助放疗，总生存时间有提高的趋势，但并无统计学意义。其中，阳性淋巴结个数≤4个的患者更倾向于从术后辅助放疗中获益。对于有1～2个淋巴结转移、PSA无法测得且无结外受侵的患者，可暂时观察。因此，我们需要在根据患者的肿瘤临床病理特征进行危险分层的基础上，对不伴有危险因素的患者进行密切的临床随访，对高危患者依据其病理特点选择放疗或内分泌治疗，并在治疗过程中进行定期的随访评估。

陈伟教授：我们知道达芬奇机器人系统是在2000年被美国FDA批准使用的，目前机器人辅助腹腔镜下根治性前列腺切除术（RALRP）已经成为美国的标准术式。由于前列腺位于盆腔深处，常规腹腔镜前列腺癌根治术（LRP）在泌尿外科微创手术界一直是公认最难的手术之一，对初学者而言有一定的难度。目前国内已经有很多中心配置了机器人手术系统，我们温州市就有2台达芬奇。在美国等发达国家，RALRP基本已经取代传统LRP，大量的文献报道认为：相比LRP和RRP，RALRP能达到相同的治疗效果，术中出血更少，而且在术后控尿功能和勃起功能的恢复方面更有优势。

 

2007年中国人民解放军总医院引入了中国大陆第一台达芬奇机器人，随后国内多个大型教学医疗中心相继购入达芬奇机器人并相继开展机器人手术。近10年来，达芬奇机器人手术飞速发展，我们医院现在基本上90%的前列腺癌根治术患者可采用机器人手术。前列腺癌位于深骨盆，空间狭小，机器人操作更加灵敏，止血、缝合更加方便。不过机器人手术的费用相对更高一点，未来如果能纳入医保，将使更多的前列腺癌患者获益。

 

参考文献：

 

1.Lievens Y，Guckenberger M，Gomez D，et al.Defining oligometastatic disease from a radiation oncology perspective:An ESTRO-ASTRO consensus document.Radiother Oncol.2020;148:157-166.doi:10.1016/j.radonc.2020.04.003.

 

2.Cetin B，Wabl CA，Gumusay O.Optimal Treatment for Patients with Oligometastatic Prostate Cancer.Urol Int.2022;106(3):217-226.doi:10.1159/000519386

 

3.Resnick MJ，Koyama T，Fan KH，et al.Long-term functional outcomes after treatment for localized prostate cancer.N Engl J Med.2013;368(5):436-445.doi:10.1056/NEJMoa1209978.

 

4.薛蔚，董樑，钱宏阳，费笑晨.前列腺癌新辅助治疗与辅助治疗的现状及进展[J].北京大学学报(医学版)，2023，55(5):775-780.