编者按：2023年6月2日~6日，美国临床肿瘤学会（ASCO）年会将在芝加哥以线上线下结合的形式盛大召开。ASCO年会是世界上规模最大、学术水平最高、最具权威性的国际肿瘤会议之一，聚焦了全球肿瘤学者的目光。2023 ASCO年会以“携手患者，共筑抗癌研究与治疗基石”（Partnering With Patients:The Cornerstone of Cancer Care and Research）为主题，引领抗肿瘤治疗前沿。本次大会报道了多项尿路上皮癌早期治疗领域重磅研究，特此邀请北京大学第一医院虞巍教授进行汇总，以飨读者。

 

 

根治性膀胱切除术联合围手术期化疗是MIBC的标准治疗方案，但围手术期化疗的最佳方案仍有待讨论。既往研究中，报道了VESPER研究的主要终点，dd-MVAC较GC方案改善了患者3年PFS。在新辅助治疗组，dd-MVAC组观察到更佳的膀胱局部控制和3年PFS显著差异（P=0.025）。本次大会报告了随机随访5年后VESPERⅢ期试验的OS数据。

 

437例（88%）患者接受了新辅助化疗，60%的患者接受了计划6个疗程的dd-MVAC治疗，84%的患者接受了4个疗程的GC治疗，之后分别有91%和90%的患者接受了手术。最终中位随访时间为5年3个月，随访5年内报告了190例死亡。结果显示，dd-MVAC组改善了5年OS（64%vs 56%，HR=0.77[95%CI，0.58-1.03]，P=0.078）和疾病特异性生存率（DSS）（5年生存率：72%vs 59%，HR=0.63[95%CI，0.46-0.86]，P=0.004）。

 

 

死亡的主要原因是肿瘤进展（83%），其他原因包括心血管事件（4.2%）、中毒性死亡（2.1%）、二次癌症（2.1%），其他（4.7%）和未记录的死亡（4.2%）。在新辅助治疗组，dd-MVAC组的OS（5年：66%vs 57%，HR=0.70[95%CI，0.51-0.96]，P=0.028）和DSS（5年：75%vs 60%，HR=0.56[95%CI，0.39-0.80]，P=0.001）具有显著获益。研究表明对于MIBC的围手术期，dd-MVAC较GC显著改善了患者5年OS和DSS。

 

 

S1011研究假设在接受根治性膀胱切除术（RC）的局部肌层浸润性膀胱癌（MIBC）患者中，与标准淋巴结切除术（SLND）相比，扩大淋巴结切除术（ELND）与DFS和OS改善相关。研究纳入cT2-4a N0-2期的患者，根据接受新辅助化疗（NAC）的方案、T2 vs T3-4a和PS 0-1 vs 2进行分层。研究假设SLND组3年DFS预计为55%，ELND组患者的3年DFS改善率为10-12%（HR=0.72）。次要终点为OS和安全性。

 

618例符合条件的患者被随机分配至ELND组（n=292）和SLND组（n=300），中位随访时间6.1年。患者中位年龄为69岁，21%为女性，9%非白人。两组患者的临床分期较均衡：T2（71%）和T3-4a（29%）。两组均有57%的患者接受NAC治疗。两组的病理分期为：SLND组和ELND组分别有39%和37%的患者＜T2期，＞T2期分别为61%和63%。ELND组的中位淋巴结切除率高于SLND组（41 vs 25），但淋巴结转移率无差异，分别为26%和24%。更多的ELND患者患有N2或N3期病灶。与SLND组相比，ELND组与3-4级AEs增加相关：16%vs 8%。26例(4.4%)患者在接受RC后90天内死亡，其中ELND组16例，SLND组9例。两组的DFS无差异(HR 1.10；95%CI 0.87，1.42)，单侧LR P=0.82。OS结果相似(HR 1.15；95%CI 0.89，1.48)，单侧LR P=0.87。

 

 

与接受SLND的患者相比，接受RC和ELND的MIBC患者中淋巴结产率增加，且病理N分期较高，但未获得显著的DFS或OS获益。ELND还与较高的发病率和较高的围手术期死亡率相关。

 

 

三联疗法（TMT）是MIUC的标准治疗方案。研究人员之前报道了一项pembro联合TMT的Ⅱ期研究的早期分析，包括最大限度经尿道膀胱肿瘤电切术（TURBT）、低分割RT和每周两次gem（ASCO 2021）。研究纳入T2-T4aN0M0、ECOG PS 0/1和eGFR≥30 cc/min的MIUC患者，接受一个周期的pembro 200 mg IV，随后接受最大限度TURBT治疗，然后接受全膀胱RT（52 Gy/20 fx）和每周两次的gem 27mg/m2或接受每3周一次、共3次的pembro 200mg IV治疗。接受RT治疗后每12周评估一次疗效。研究主要终点为2年膀胱完整无病生存率（BIDFS)，主要次要终点包括安全性、12周病理完全缓解（CR）率、无转移生存期（MFS）和总生存期（OS）。本次大会介绍了最新随访安全性和有效性结果。

 

2016年5月至2022年6月，共纳入54例患者，中位年龄74岁，其中46例（88%）患者完成了所有治疗。1/54（2%）、3/54（6%）和4/54（7%）分别停用RT/gem、gem或pembro，最常见的原因是毒性。6例（11%）患者接受了挽救性膀胱切除术。截至2022年6月，中位FU 23个月（1.6-62.7），有12例（22%）患者肿瘤复发（3例MIUC，5例局部复发，4例远处转移）。4例（7%）患者发生非肌层浸润性复发。疗效结果如图所示。本次更新的分析中，未发现新的安全性信号：13例（24%）患者经历了17次≥3级AEs（细胞减少[n=7]、结肠炎[n=5]、膀胱炎[n=2]，多发性神经病、疲劳、低钾血症[n=1，每例]）。≥3级免疫相关AEs包括2例结肠炎、1例多发性神经病和1例5级结肠穿孔患者。研究表明，TMT联合pembro具有良好的耐受性，且早期数据有望为阳性结果。该联合方案的一项大型的Ⅲ期试验正在进行中，以进一步探索联合治疗的疗效。

 

 

 

RESECT研究旨在探索考虑肿瘤特征后，不同地区之间经尿道膀胱肿瘤电切术（TURBT）的患者早期复发是否存在显著差异。该研究为一项国际多中心观察性研究，综合了肿瘤大小、肿瘤数量、肿瘤分级、肿瘤分期为固定效应、地区为随机效应的混合效应logistic回归模型。首先，假设包含非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）接受TURBT的病例。研究排除未完成第一次随访的病例和第一次随访少于10例病例的地区。

 

经排除后，共纳入186个地区的4597例病例。每个地区低级别肿瘤的中位复发率为12%（IQR 0-22），高级别肿瘤为27%（IQR 13-42）。在控制了肿瘤大小、数量、分期和分级等与早期复发显著且独立相关的因素后，存在可归因为地区的显著残差变异（P＜0.0001，类内相关性为0.1）。对地区的调整改善了回归模型，使受试者工作特征曲线下的面积从0.66提高到0.74。对手术和围手术期的初步分析显示差异较大，每个地区平均75%（IQR 66-92）的病例进行了逼尿肌切除术，42%（IQR 17-58）的患者接受单次膀胱灌注化疗。TURBT手术后NMIBC的早期复发率在不同地区之间存在显著差异，这无法用目前所了解的肿瘤特征来解释。目前已经确定了可能影响这一点的手术和围手术期实践的差异，有必要进一步研究这些因素如何影响复发率。

 

 

根治性手术联合或不联合（新）辅助基于顺铂的化疗[(N)AC]是肌层浸润性膀胱尿路上皮癌（UBC）和上尿路上皮癌（UTUC）的标准治疗方案，但复发率较高，仍需要探索新的治疗方法。据报道，高达70%的UTUC和20%的UBC存在FGFR3突变，因此可考虑进行靶向治疗。Infigratinib是一种选择性FGFR1-3抑制剂，对伴有FGFR3突变的晚期UC患者有一定疗效。RPOOF 302研究探索了infigratinib对比安慰剂用于高危侵袭性UC辅助治疗的疗效和安全性。

 

PROOF 302是一项全球随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期试验，纳入NAC后伴有FGFR3改变（即突变、基因融合/易位）和有残存（≥ypT2和/或ypN+）病灶的高危侵袭性UTUC或UBC（≤15%）患者，或术后≤120天不符合或拒绝接受铂类为基础的AC治疗的患者。患者按1:1随机接受infigratinib 125mg或安慰剂治疗，每28天一个周期，在1-21天每天服用，共持续52周或直到患者复发、出现不可耐受的毒性或死亡。主要终点：中央审查的无病生存期（DFS）；次要终点：研究者评估的DFS、MFS、OS和安全性/耐受性；探索终点：QOL、药代动力学、肿瘤基因组分析和cfDNA。

 

使用FoundationOne平台进行基因组分析结果显示，在筛选出的617例患者中，188例（30.5%）FGFR 1-4基因发生改变：UTUC患者102/237例（43%），MIBC患者85/369例（23%），1/11例（9%）肿瘤起源不明。在这188例患者中，中位年龄74岁（32-90岁），76%为男性，55%患有UTUC，44%患有UBC。该结果显示基因组改变。在UTUC患者中，FGFR3具有56%的单核苷酸变异（SNV）和插入/缺失（INDELS），40%的扩增和70%的结构变异（SV）。在UBC中，FGFR3具有44%的SNV和INDELS，60%的扩增和30%的SV。在PROOF-302筛选的所有患者中，仅19%的患者出现FGFR3改变，该试验对UTUC进行了富集：71/237（30%）的UTUC和48/369（13%）的UBC。

 

 

 

参考文献：

 

1.Multicenter randomized phase III trial of dose-dense methotrexate，vinblastine，doxorubicin，and cisplatin(dd-MVAC)or gemcitabine and cisplatin(GC)as perioperative chemotherapy for muscle-invasive bladder cancer(MIBC):Overall survival(OS)data at 5 years in the GETUG/AFU V05 VESPER trial.2023 ASCO，Oral Abstract Session，LBA4507.

 

2.SWOG S1011:A phase III surgical trial to evaluate the benefit of a standard versus an extended lymphadenectomy performed at time of radical cystectomy for muscle invasive urothelial cancer.2023 ASCO，Oral Abstract Session，4508.

 

3.Long-term outcomes of pembrolizumab(pembro)in combination with gemcitabine(gem)and concurrent hypofractionated radiation therapy(RT)as bladder sparing treatment for muscle-invasive urothelial cancer of the bladder(MIUC):A multicenter phase 2 trial.2023 ASCO，Abstract 4509.

 

4.Tumour factors and the variation in non-muscle invasive bladder cancer recurrence after transurethral resection surgery between sites:Results from the RESECT study.2023 ASCO，Abstract 4510.

 

5.Fibroblast growth factor receptor 3(FGFR3)alterations in PROOF 302:A phase III trial of infigratinib(BGJ398)as adjuvant therapy in patients(pts)with invasive urothelial carcinoma(UC).2023 ASCO，Abstract 4511.