编者按：2023年5月20日，由中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会、江苏省研究型医院学会主办，江苏省人民医院、苏州大学附属第一医院、中国医学科学院血液病医院和山东大学齐鲁医院联合承办的“第21届金陵淋巴肿瘤论坛”在南京市隆重开幕，该会议齐聚了国内淋巴瘤相关领域的诸多专家大咖和学者，可谓淋巴瘤顶级学术盛宴。NK/T细胞淋巴瘤作为一类较为罕见的血液恶性肿瘤，其治疗尚无统一的标准方案，在本次大会上，中山大学肿瘤防治中心黄慧强教授针对“结外NK/T细胞淋巴瘤治疗进展”的话题进行了精彩讲解，《肿瘤瞭望》特邀采访了黄慧强教授并将内容整理如下。

 

黄慧强教授：较之于西方国家而言，NK/T细胞淋巴瘤（NKTCL）在我国相对较为常见，尤其是南方和西南地区，约占所有淋巴瘤亚型的5%~6%，其发病与EB病毒的感染相关，整体的异质性非常高。I-II期NK/T细胞淋巴瘤主要表现为局部组织的侵犯，包括鼻腔、鼻咽部及颈部淋巴结；而III-IV期NK/T细胞淋巴瘤则会出现广泛性的皮肤、消化道、睾丸，甚至中枢神经系统的累及。根据我国多项大样本的回顾性研究结果发现，对于I-II期累及局部的NK/T细胞淋巴瘤患者，常应用局部治疗，最为有效的仍为放疗，推荐采用扩大侵犯野放疗（EIFRT），其重要性高于全身治疗。但需要指出的是，在放疗的同时推荐接受全身性治疗，尤其是对于存在高危因素、淋巴结和广泛软组织受累的II期患者。在全身治疗方面，既往采用同期放化疗，但发现毒性比较大，因此目前更多地选择4~6个周期诱导化疗后再进行放疗，能在提升疗效的基础上减少毒副作用。此外，还有部分研究选择放疗+辅助化疗或夹心治疗等，但均为早年的推荐治疗模式，整体并无显著的疗效优势，同时不良反应较大。

 

在总体疗效方面，I-II期NK/T细胞淋巴瘤患者在接受标准放疗及化疗应用下，5年生存率能达到70%~80%；而III-IV期的NK/T细胞淋巴瘤患者的5年生存率却仅有20%左右，主要依靠全身性治疗，既往主要通过化疗，远期生存率不甚理想，诱导治疗达完全缓解（CR）后接受自体造血干细胞移植（ASCT）能将5年生存率提升10%~15%左右。此外，对于年轻的NK/T细胞淋巴瘤患者，异基因造血干细胞移植（Allo-HSCT）也可是部分患者长期生存，但由于GVHD、治疗可及性受限和技术要求高等因素，并未被广泛临床应用。总体而言，当前晚期NK/T细胞淋巴瘤患者的复发率仍很高，亟待寻找到更为有效的治疗方案来提高治疗的总体效果。

 

黄慧强教授：传统化疗方案仍是III-IV期NK/T细胞淋巴瘤当下治疗的重要手段，目前CSCO和NCCN指南均无统一的标准化疗方案，更多的是专家共识方案，通过多项研究发现，单纯的蒽环类药物化疗的疗效不佳，含左旋门冬酰胺酶或培门冬酶的联合方案化疗带来了疗效上较明显提升。SMILE方案（甲氨蝶呤/异环磷酰胺/左旋门冬酰胺酶/依托泊苷）作为最早应用的含左旋门冬酰胺酶的化疗方案，疗效良好，对于初治的NK/T细胞淋巴瘤的总体有效率（ORR）可达到70%~80%，完全缓解率（CR）也能达到60%~70%，但不可否认的是，该方案的毒性作用非常大，尤其是标准剂量的SMILE方案，有少数患者会导致治疗相关的死亡事件，并且骨髓抑制及感染的发生率较高，患者需要较长时间住院处理不良反应。通过进一步的研究显示，无大剂量甲氨蝶呤（MTX）的化疗方案对NK/T细胞淋巴瘤依然非常有效，且毒副作用显著减少，早在2013年美国ASH年会上我们首次报道了P-Gemox方案（培门冬酰胺酶/吉西他滨/奥沙利铂）的疗效非常接近SMILE方案。此后DDGP方案（地塞米松/顺铂/吉西他滨/培门冬酶）也被证明是较为有效的治疗方案，但不良反应相对较常见。AspaMetDex方案（培门冬酶/甲氨喋呤/地塞米松）是一项由法国研究者设计并应用于复发/难治NK/T细胞淋巴瘤的治疗方案，疗效也是不错的，但无初治患者治疗数据。总体而言，上述几项化疗方案对于NK/T细胞淋巴瘤患者的疗效比较接近，可谓“不分仲伯”，就我个人而言，在选择时更关注其毒副作用，在我们肿瘤中心，选择最多的化疗方案为P-Gemox，国内外不少专家也推荐将P-Gemox作为优选方案，特别是适用于复发/难治、身体状态差和老年NK/T细胞淋巴瘤等患者，并且P-Gemox方案可缩短患者的住院周期，基本可在门诊进行治疗，降低了患者的治疗负担，疗效接近SMILE方案，性价比较高。最后需要指出的是，即使靶向免疫治疗陆续涌现，传统化疗仍是NK/T细胞淋巴瘤的治疗基石，尤其是晚期患者。

 

黄慧强教授：如上所述，含左旋门冬酰胺酶或培门冬酶的联合方案化疗对于NK/T细胞淋巴瘤是较为有效的，但复发率仍相当高，即便联合自体干细胞移植（ASCT）或异基因造血干细胞移植（Allo-HSCT）亦是如此。大约2017年，已经有研究将PD-1单抗单药应用于复发/难治NK/T细胞淋巴瘤治疗中，显示出确切的疗效，因为基础研究发现EB病毒感染相关的NK/T细胞淋巴瘤的PD-L1表达水平较高，免疫逃逸比较常见，且存在表观遗传学及信号传导通路方面的异常，这提示其适合PD-1单抗治疗。多项研究显示，PD-1单抗单药治疗复发/难治NK/T细胞淋巴瘤的总体有效率（ORR）达到了50%~60%左右，但完全缓解率（CR）相对较低，仅10%~20%左右，缓解维持时间（DOR）也较短，这是PD-1单抗治疗的短板之一。另外较为有趣的是，近年来的研究显示，某些国产的PD-L1单抗显示出不亚于，甚至超过国外PD-1单抗的疗效，缓解持续时间也较长。

 

但总体而言，PD-1单抗单药治疗复发/难治NK/T细胞淋巴瘤的疗效是远远不够的，需要联合其他药物进一步提高疗效和改善远期生存，事实上PD-1单抗可联合多种作用机制的治疗手段，例如传统化疗、放疗、表观遗传学药物。在PD-1单抗联合表观遗传学药物方面，2018年左右，我们率先开展了临床研究，将PD-1单抗（信迪利单抗）联合西达本胺（HDAC抑制剂）治疗复发/难治NK/T细胞淋巴瘤，结果显示，总体有效率（ORR）达到了66%，完全缓解率（CR）也接近50%，有效的缓解维持时间也显著延长，中位PFS达到了15个月左右，中位OS接近2年，安全性也较为可靠，这是令人印象深刻的结果。需要指出的是，该联合方案对于疾病进展快、伴有噬血倾向及B症状的NK/T细胞淋巴瘤患者中疗效差，不适合应用。后续我们进一步开展研究，将PD-1单抗+西达本胺应用于初治NK/T细胞淋巴瘤治疗中，也是非常有效的，部分早期患者无需化疗已获得肿瘤完全缓解，减少了化疗药物的暴露。另外，我们还探索了PD-1单抗联合西达本胺与P-Gemox方案序贯治疗、PD-1单抗联合P-Gemox方案应用于初治NK/T细胞淋巴瘤，基于已有的单臂研究结果显示，较之于单纯P-Gemox方案有望改善PFS和OS，安全性也可控，目前仍在进一步探索中，近期国内探索含PD-1单抗治疗NKT淋巴瘤的报道逐步增加。总体而言，对于NK/T细胞淋巴瘤而言，PD-1单抗是研究探索较多且积累了一定经验的免疫治疗手段，现有研究结果支持PD-1单抗联合免疫检查点抑制剂或化疗可作为NK/T细胞淋巴瘤有效治疗方法。

 

黄慧强教授

主任医师、博士生导师

中山大学肿瘤防治中心大内科副主任

中国老年健康协会理事

中国老年健康协会淋巴瘤专业委员会主委

CSCO中国抗淋巴瘤联盟副主席

CSCO甲状腺癌专委会荣誉主委

中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会副主委

广东省抗癌协会血液肿瘤专业委员会名誉主委

广东省中西医结合学会血液病专业委员会副主委

中国抗癌协会第二届血液病转化医学专业委员会常务委员