人表皮生长因子受体3（HER3，也称ERBB3）是人表皮生长因子受体（EGFR）家族成员，从发现至今三十多年以来，尚未有针对HER3的药物获批上市，既往的HER3单克隆抗体和酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的研发均以失败告终。近年来，靶向于HER3的抗体偶联药物（ADC）展现了极大的应用潜力。ADC的优势在于，可利用肿瘤细胞表达HER3而不必完全依赖HER3诱导细胞死亡，或将结束HER3靶点“无药可用”的时代^[1-2]。在近日举行的2023年ESMO BC大会上，报道了HER3-DXd用于早期乳腺癌的初步研究探索，以及在HER2低表达乳腺癌中的HER3转录表达情况^[4-6]。这些研究将为HER3-DXd治疗早期乳腺癌以及HER2低表达乳腺癌提供循证医学证据和基础依据。

 

 

HER3可通过与HER2和/或EGFR形成异二聚体，导致转磷酸化和下游信号通路激活显著增强，从而促进致癌、转移扩散和耐药性的发生发展。从发现三十多年以来，尚未有靶向HER3的药物获批上市。由于激酶活性较弱，长期以来HER3作为治疗靶点的研究并不充分。近年来，靶向于HER3的治疗策略主要包括：单克隆抗体、双特异性抗体和ADC^[1]。

 

总体上，单克隆抗体的研究进展受阻。例如，Lumretuzumab是HER3单克隆抗体，一项Ⅰb期研究纳入35例HER3阳性/HER2低表达乳腺癌患者，在帕妥珠单抗和紫杉醇的基础上加入Lumretuzumab，增加了腹泻发生率，而且治疗窗口狭小限制了进一步的临床应用；另一个HER3单克隆抗体Seribantumab联合依西美坦的Ⅱ期研究仅在HRG（即Heregulins，一种神经调节蛋白，可驱动HER3-EGFR-PI3K-PDK1信号轴）高表达亚组中可见获益，其联合氟维司群的Ⅱ期SHERBOC研究已经提前终止。

 

目前，HER3双抗类治疗策略包括EGFR/HER3抗体（如SI-B001，Duligotuzumab）、HER2/HER3抗体（如Zenocutuzumab，MM-111）、IGF-1/HER3抗体（Isitarumab）等，但大多数仍仅限于泛瘤种的小样本初期研究。例如，Zenocutuzumab可以抑制HRG刺激的HER3依赖性肿瘤生长，并将自然杀伤（NK）细胞募集到瘤床中。Zenokeruzumab在NRG1融合阳性（NRG分子可与HER3结合，诱导EGFR/HER3形成异二聚体）的实体瘤患者中表现出临床活性，包括晚期非小细胞肺癌（NSCLC）、乳腺癌和胰腺癌，目前Ⅰ/Ⅱ期eNRGy研究（NCT02912949）正在开展中。

 

在ADC方面，Patritumab deruxtecan（HER3-DXd，U3-1402）是靶向于HER3的新一代ADC，具有连接子可裂解、载荷活性强、抗肿瘤“旁观者效应”等药物优势。1/2期U31402-A-J101研究显示，HER3-DXd用于HER3表达阳性的转移性乳腺癌，包括HER2+、激素受体阳性/HER2阴性（HR+/HER2-）、三阴性乳腺癌（TNBC），均有不错的抗肿瘤活性，ORR分别为43%、30%和23%。鉴于HER3-DXd在晚期乳腺癌领域展现的良好抗肿瘤活性，SOLTI TOT-HER3机会窗试验也开始在早期乳腺癌领域进行探索。

 

△靶向HER3的治疗策略

 

▽靶向HER3药物的临床试验进展

 

 

SOLTI TOT-HER3研究（NCT04610528）是一项术前治疗的机会窗（window-of-opportunity）临床试验，入组患者为未经治疗、原发肿瘤≥1cm、Ki-67≥10%、可手术的HER2-乳腺癌，其中A部分患者为HR+/HER2-，接受1剂6.4 mg/kg HER3-DXd治疗；B部分患者包括HR+/HER2-和TNBC两个队列，接受1剂5.6 mg/kg HER3-DX治疗。研究的主要目标是评估HER3-DXd治疗前及治疗后（第1周期第21天，C1D21）的肿瘤细胞和肿瘤浸润性淋巴细胞（CelTIL）评分差异。

 

△SOLTI TOT-HER3研究设计

 

去年ESMO BC大会报道该研究A部分的结果显示，在77例可评估患者中，ORR为45%，CelTIL评分在C1D21时显著升高（平均差异：+6.8，P＜0.001），但CelTIL升高在肿瘤应答人群中有显著差异（平均差异：+15.2，P＜0.001），在非肿瘤应答人群中没有显著差异（平均差异：+2.9，P=0.135）。此外，基线ERBB3 mRNA水平与CelTIL变化或临床应答无关，但HER3-DXd治疗后的Ki-67指数显著降低（P＜0.001），而ERBB3 mRNA没有显著降低。

 

△SOLTI TOT-HER3研究A部分：1剂HER3-DXd治疗后（C1D21）的CelTIL变化和ORR

 

此次ESMO BC大会进一步报道了B部分的结果，共入组37例HER2-患者（20例HR+/HER2-；17例TNBC）。平均年龄53岁（30-81岁）；绝经前20例（54%）；平均肿瘤大小为21mm（范围：10-81mm）；中位Ki-67指数为30%（12%～95%）。基线ERBB3 mRNA、HER3 IHC、PAM50亚型以及HER2 IHC如下图及下表所示。

 

△SOLTI TOT-HER3研究B部分：基线情况

 

经过1剂HER3-DXd治疗后，总体人群的CelTIL评分呈显著升高（平均差异：+9.4，P=0.046），其中TNBC（平均差异：+17.9，P=0.016）显著升高，而HR+/HER2-（平均差异：+2.2，P=0.793）升高无显著意义。总体人群的ORR为32%，其中TNBC和HR+/HER2-的ORR分别为35%和30%。与A部分结果相似，肿瘤应答者的CelTIL评分显著升高（平均差异：+23.9，P=0.043），而非肿瘤应答者的CelTIL评分升高没有显著意义（平均差异：+4.77，P=0.445）。总体上CelTIL变化与ORR相关（AUC=0.693；P=0.049）。

 

△SOLTI TOT-HER3研究B部分：1剂HER3-DXd治疗后（C1D21）的CelTIL变化和ORR

 

不同基线ERBB3 mRNA水平（高、中、低、极低）患者中，仅有极低水平患者的CelTIL评分在1剂HER3-DXd治疗后显著升高（平均差异：+16.366，P=0.039）。基线PAM50亚型中，HER2富集（HER2-E）患者的CelTIL升高更明显；PAM50复发风险（ROR）高的患者，CelTIL升高更明显。

 

△SOLTI TOT-HER3研究B部分：ERBB3队列、PAM50亚型和ROR患者的CelTIL变化

 

B部分患者中，共有31例（84%）报告了任何级别的治疗期间不良事件（TEAEs）。最常见的不良事件是恶心（65%）、疲劳（46%）、脱发（27%）、腹泻（22%）、便秘（14%）和头痛（14%）等。仅有1例（3%）患者出现3级治疗相关恶心，2例（5%）出现任何级别的严重不良事件（SAEs）。未报告间质性肺病（ILD）事件。

 

△SOLTI TOT-HER3研究B部分：安全性总结

 

总之，SOLTI TOT-HER3研究B部分获得与A部分总体上相似的结果，单剂HER3-DXd用于HER2-早期乳腺癌术前治疗，可以获得较好的ORR以及CelTIL水平的显著升高，且不依赖于基线ERBB3水平，治疗的安全性和耐受性良好；这些结果表明HER3-DXd在HER2-乳腺癌术前新辅助治疗中具有良好的应用价值。

 

既往报道的SOLTI TOT-HER3研究A部分结果显示，HER3-DXd治疗患者的CelTIL应答（C1D21时CelTIL增加20的患者定义为CelTIL应答）并不依赖于基线ERBB3 mRNA或蛋白表达（HER3 IHC）水平；但高增殖和非Luminal型、低ERBB2 mRNA与CelTIL应答相关。那么，HER2表达水平能否用于HER3-DXd的疗效预测？此次ESMO BC大会报道的一项探索研究，分析了患者的基线ERBB2/HER2表达情况，包括DNA（NGS检测）、RNA（nCounter检测）、免疫组化检测（IHC），评估其与CelTIL应答的相关性。

 

△SOLTI TOT-HER3研究的ERBB2/HER2样本检测

 

研究结果显示，HER3-DXd治疗患者中，低ERBB2 mRNA表达水平（P=0.019）、低HER2扩增（P＜0.001）与更高的CelTIL应答比例相关，在A部分和B部分患者中：低ERBB2 mRNA预测CelTIL应答的受试者工作曲线下面积（AUC）分别为0.707和0.835；HER2扩增的AUC则分别为0.742和0.775。HER2 IHC 0或1+的患者中，CelTIL应答比例也相较于HER2 IHC 2+的患者更高（P=0.034）。

 

 

低HER2 DNA拷贝数（CN）信号与更高的CelTIL应答比例相关，包括低17q12 CN信号（P=0.007）、低HER2 DNA signature 1（P=0.013）、低HER2 DNA signature 2（P=0.003）的患者，CelTIL应答比例均显著更高，其预测CelTIL应答的AUC分别为0.797、0.820和0.843。

 

△ERBB2 mRNA、HER2扩增与低CelTIL应答

 

这项研究表明，在1剂HER3-DXd治疗的早期HER2-乳腺癌患者中，低水平的HER2-IHC、ERBB2 mRNA、ERBB2-DNA拷贝数信号与更高的CelTIL应答相关；作者认为基因检测可能相较于免疫组化更适合捕捉HER2表达水平，更适合用于HER3-DXd的疗效评估。上述结果的背后机制有待进一步研究揭示，正在进行的SOLTI-2103 VALENTINE研究也将验证这些发现。

 

 

近年来，T-DXd在HER2-Low晚期乳腺癌领域取得突破，但HER2-Low乳腺癌尚无法作为独立的乳腺癌分子类型。如前所示，HER3与HER2可发生异二聚化而使下游信号通路增强、促进癌症发生发展；SOLTI TOT-HER3研究A部分的探索性分析则发现，ERBB2 mRNA/HER2低表达的患者对HER3-DXd可产生较好的治疗反应。这些提示HER3在HER2低表达乳腺癌中可能有重要作用或可作为潜在治疗靶点。这次ESMO BC大会报道的另一项研究，旨在明确是否存在独特的HER-Low分子类型以及T-DXd以外的潜在治疗策略。

 

这项研究使用来自瑞典乳腺癌基因分析项目（SCAN-B）前瞻性队列，从2010至2014年纳入1299例浸润性导管癌（IDC）患者，所有患者均有完整的RNA测序图谱。下图显示患者和肿瘤特征，总体上HER2 0和HER2-Low患者的年龄、肿瘤分期、组织学分级、ER/PR状态的分布比例相近。

 

 

与既往系列病例报告一致，HER2-Low乳腺癌患者并未显示出在无事件生存（EFS）或总生存期（OS）的预后差异。HER2-IHC膜染色强度与ERBB2 mRNA表达数据呈线性相关。值得注意的是，研究人员发现HER2表达水平与ERBB3 mRNA表达呈正相关，但与其他可以形成异二聚体的酪氨酸激酶受体（TKR），如EGFR、ERBB4和AXL的mRNA表达水平等无相关性。

 

△HER2 0和HER2-Low患者的乳腺癌无事件生存及内生亚型分布

 

△HER2-Low和mRNA TKR表达

 

HER2和ERBB3 mRNA表达之间的相关性表明，在HER2-Low疾病中，可以通过形成HER2/HER3异二聚体，从而激活细胞内信号转导。作者表示正在进一步分析特定的基因表达特征，这些特征或可以将HER2-Low乳腺癌定义为一种新的生物实体。

 

 

SOLTI TOT-HER3研究结果显示，1剂HER3-DXd术前治疗用于HER2-早期乳腺癌具有良好的抗肿瘤活性，可作为潜在的新辅助治疗方案；A和B部分的生物效应结果均显示，HER3-DXd的疗效（CelTIL应答）并不依赖于基线ERBB3 mRNA/HER3表达水平，但低水平的ERBB2 mRNA/HER2表达与更好的CelTIL应答相关，HER2基因检测或可作为HER3-DXd治疗的潜在标志物；另一项研究也部分印证SOLTI TOT-HER3研究结果，在HER2低表达乳腺癌中，HER2/HER3异二聚体可能是肿瘤生物学行为的驱动因素，HER2/HER3二聚化的HER2低表达乳腺癌或将定义一种新的乳腺癌亚型，而且T-DXd、HER3-DXd等靶向于HER2、HER3的新型ADC将为此类患者提供新的精准治疗方案；除了HER3 ADC以外，HER3双特异性抗体也初步展现了积极的应用潜力，目前来看，大分子单抗类药物依赖于HRG、NRG1等生物标志物水平，治疗人群有限。

 

参考文献

 

[1]Uliano J，Corvaja C，Curigliano G，Tarantino P.Targeting HER3 for cancer treatment:a new horizon for an old target.ESMO Open.2023;8(1):100790.doi:10.1016/j.esmoop.2023.100790

 

[2]Haikala HM，Jänne PA.Thirty Years of HER3:From Basic Biology to Therapeutic Interventions.Clin Cancer Res.2021;27(13):3528-3539.doi:10.1158/1078-0432.CCR-20-4465

 

[3]Krop IE，Masuda N，Mukohara T，et al.Results from the phase 1/2 study of patritumab deruxtecan，a HER3-directed antibody-drug conjugate(ADC)，in patients with HER3-expressing metastatic breast cancer(MBC).J Clin Oncol.2022;40(16_suppl):1002.

 

[4]M.Oliveira，et al，Patritumab deruxtecan(HER3-DXd)in hormonal receptorpositive/HER2-negative(HR+/HER2-)and triple-negative breast cancer(TNBC):Results of part B of SOLTI TOT-HER3 window of opportunity trial.ESMO Breast cancer 2023;abstract 124O

 

[5]F.Brasó-Maristany，et al.HER2 expression and early response to patritumab deruxtecan(HER3-DXd)in early-stage hormone receptor-positive/HER2-negative(HR+/HER2-)breast cancer(BC):a correlative analysis from SOLTI-TOT-HER3 trial.ESMO Breast cancer 2023;abstract 3MO

 

[6]K.Sigurjónsdóttir，et al.HER2/HER3 heterodimerization can define ER+/HER2-low breast cancer as a distinct biological entity.ESMO Breast cancer 2023;abstract 50P

 

王曦教授

医学博士、博士后

中山大学肿瘤防治中心乳腺癌单病种首席专家

乳腺科主任

教授、主任医师、博士研究生导师

中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员

广东省抗癌协会乳腺癌专业委员会主任委员

广东省精准医学应用学会乳腺肿瘤分会主任委员

广东省肿瘤性疾病医疗质量控制中心乳腺癌专家委员会主任委员

擅长乳腺癌综合治疗的研究；前哨淋巴结活检的研究；三阴性乳腺癌系列研究；乳腺癌术后乳房重建的研究。主持国家自然面上项目4项、省级科研项目多项，发表SCI论文30余篇。其中JAMA主刊第一作者一篇（SCI45.5）