编者按：2023年3月18日，第20届日本医学肿瘤学会年会(JSMO)发布了III期临床研究LEAP-002亚洲人群探索性分析结果。该研究显示在肝细胞癌（HCC）人群中，仑伐替尼联合帕博利珠单抗一线治疗在亚洲人群较总体人群表现出进一步的生存获益趋势，为免疫联合靶向的优势人群筛选带来了新的契机。

 

 

LEAP-002研究是一项全球、双盲、安慰剂对照III期临床研究，旨在确认针对HCC患者的一线治疗中，仑伐替尼联合帕博利珠单抗方案与仑伐替尼对比的疗效与安全性。本研究全人群共入组了794例晚期HCC患者，按1:1分组，其中亚洲人群仑伐替尼联合帕博利珠单抗方案组164例、仑伐替尼组160例。

 

 

本次亚洲人群分析结果显示：仑伐替尼联合帕博利珠单抗较仑伐替尼在OS、PFS、ORR等方面疗效优势进一步扩大。仑伐替尼联合帕博利珠单抗组相较于仑伐替尼组，在OS方面，亚洲人群为26.3个月vs 22.4个月(HR 0.727;95%CI 0.552-0.958)，相对风险降低27%；总体人群为21.2个月vs 19.0个月(HR 0.840；95%CI 0.708-0.997)，相对风险降低16%。

 

 

在PFS方面，亚洲人群为8.3个月vs 6.5个月(HR 0.710；95%CI 0.556-0.907)，相对风险降低29%；总体人群为8.2个月vs 8.0个月(HR 0.867；95%CI 0.734-1.024)，相对风险降低13%。

 

 

在ORR方面同样可圈可点，亚洲人群为28.1%vs 18.9%，提高了9.2%；总体人群为26.1%vs 17.5%，提高了8.5%。

 

 

安全性方面，亚洲人群在仑伐替尼联合帕博利珠单抗组和仑伐替尼组中的表现与总体人群相似，常见的不良反应为高血压、腹泻、甲状腺功能减退，未观察到新的安全信号。

 

因此，LEAP-002研究显示，与总人群相比，亚洲人群使用仑伐替尼联合帕博利珠单抗取得获益的趋势更大，意味着该方案为亚洲人群潜在的可获益方案，值得临床进一步挖掘和探索。

 

 

2022年9月的ESMO大会公布了LEAP-002研究全人群的主要研究结果，该结果未能达到预设阈值，在当时引起广泛关注。随着信息的陆续披露，不难看出，LEAP-002研究仅仅是“失利”，并未“失败”，从此次亚洲人群的分析结果中同样印证了这一点。

 

从LEAP-002研究的试验设计来看，该研究是全球首个选择仑伐替尼作为对照组的临床研究，而过去ORIENT-32、IMbrave150、HIMALAYA、SHR-1210-Ⅲ-310等Ⅲ期研究的对照组则均为索拉非尼，意味着LEAP-002研究在构想和设计方面更具挑战性。仑伐替尼单药组疗效表现远超预期，一定程度上致使仑伐替尼联合帕博利珠单抗组未能拉开足够的疗效优势，但该研究结果的临床参考价值和意义更为重大：第一，本研究再次印证了仑伐替尼单药极好的疗效。第二，无论单药还是联合方案均取得了较高的ORR，为晚期HCC患者的转化治疗带来了更多希望。第三，回顾REFLECT研究总人群数据以及中国人群数据可以发现，中国患者较全球患者更能从仑伐替尼的治疗中取得获益；而LEAP-002研究显示了同样的特点，亚洲人群较总体人群的优势趋势更大。

 

着眼人群差异，挖掘临床获益宝藏

 

亚洲人群在LEAP-002研究中较总体人群取的更大获益在情理之中。通过对患者基线特征分析发现，亚洲患者群体的乙型肝炎病毒（HBV）感染者更多，其中仑伐替尼联合帕博利珠单抗组和仑伐替尼单药组中HBV阳性比例分别为78.8%和76.8%；而全人群则分别为48.6%和48.4%。众所周知，在我们的临床实践中，亚洲患者HBV感染率远远高于欧美国家，且HBV感染也是亚洲HCC的一大病因，尤其是我国这一境况更为突出。在LEAP-002总人群的亚组分析中，我们已经观察到了HBV阳性患者使用仑伐替尼联合帕博利珠单抗方案获益更多，意味着联合用药方案可能更适合我国患者。对于LEAP-002研究的持续跟进和深入分析是非常有必要的，将有助于我们更精准的筛选仑伐替尼或其联合帕博利珠单抗的获益人群。

 

 

非常值得一提的是，本次公布的亚洲人群数据中，我们看到了一线仑伐替尼联合帕博利珠单抗为HCC患者带来的更长生存获益，高达26.3个月的中位OS是迄今晚期肝癌一线联合治疗大型III期临床研究中的最高记录，为晚期HCC患者更长的生存带来了更多希望。既往肝癌的治疗手段相对有限，曾经鲜有多线治疗的证据，我们从LEAP-002总体和亚组人群的获益中可以看到，无论仑伐替尼单药或联合组，都显示出了强有力的一线治疗对于后续整体生存的“提振”。在DOR方面，联合组较单药组提升近一倍，有效延缓了疾病的复发，给肝癌全程治疗策略的排兵布阵提出了重要的启发。值得留意的是，我国晚期患者众多，转化治疗是此类患者获得根治的重要治疗策略，其成功与否与患者的缓解程度密切相关。LEAP-002研究中，仑伐替尼联合帕博利珠单抗在全人群ORR达到26.1%，亚洲人群达到了28.1%，可以带来更高的肿瘤缓解和更多转化治疗的机会，成为撬动远期生存获益的“支点”。

 

综上所述，LEAP-002的总体人群数据以及亚洲人群数据都显示了仑伐替尼联合帕博利珠单抗为患者带来的更多获益趋势，包括OS、PFS、ORR等，尤其是对于我国HCC患者的获益趋势更大。此外，目前已有多项仑伐替尼联合其他免疫治疗方案的研究正在如火如荼的开展，并在真实世界中取得了非常亮眼的数据，势必将为HCC治疗水平的提升带来更多助力，为患者走向治愈带来更多可能。