2022年美国临床肿瘤学会（ASCO）泌尿男生殖系肿瘤研讨会（ASCO-GU 2023）已经落下帷幕。在本次大会上，有多项早期/局限期前列腺癌放疗或手术治疗的相关研究入选大会口头报告。其中，哈佛大学Dana-Farber癌症中心放射肿瘤科Paul L.Nguyen教授报告的FORMULA-509研究显示，对于根治术后生化复发的高危患者，在挽救性放疗基础上联合6个月ADT＋新型内分泌治疗可以改善患者生存获益。《肿瘤瞭望》邀请复旦大学附属肿瘤医院泌尿外科朱耀教授对话Nguyen教授，对FORMULA-509研究以及本次大会上其他前列腺癌手术和放疗相关研究进行深入解读。
编者按：2022年美国临床肿瘤学会（ASCO）泌尿男生殖系肿瘤研讨会（ASCO-GU 2023）已经落下帷幕。在本次大会上，有多项早期/局限期前列腺癌放疗或手术治疗的相关研究入选大会口头报告。其中，哈佛大学Dana-Farber癌症中心放射肿瘤科Paul L.Nguyen教授报告的FORMULA-509研究显示，对于根治术后生化复发的高危患者，在挽救性放疗基础上联合6个月ADT＋新型内分泌治疗可以改善患者生存获益。《肿瘤瞭望》邀请复旦大学附属肿瘤医院泌尿外科朱耀教授对话Nguyen教授，对FORMULA-509研究以及本次大会上其他前列腺癌手术和放疗相关研究进行深入解读。
FORMULA-509研究解读
PSA＞0.5的高危患者获益更显著
《肿瘤瞭望》：首先，祝贺阮教授领导的FORMULA-509研究入选今年ASCO-GU的口头报告。能否请您为我们介绍一下这项研究的主要结果。另外朱耀教授，您如何评价这项研究？
Nguyen教授：FORMULA-509研究是一项随机对照研究，入组了345例前列腺癌根治术后PSA升高（≥0.1 ng/ml），且有一个或多个高危因素（Gleason 8-10，PSA＞0.5，pT3/T4，pN1或影像学N1，PSA倍增时间＜10个月，切缘阴性，PSA持续不降，局部/区域病变较大，Decipher高危）的患者，在挽救性放疗（SBT）基础上接受6个月疗程的GnRHa＋比卡鲁胺（标准组）或GnRHa＋阿比特龙或阿帕鲁胺（试验组）。
研究结果显示两组的主要终点无PSA进展生存期（PSA-PFS）接近于具有统计学意义的差异，风险比（HR）为0.71（90%CI：0.49~1.03），P值为0.06。因此，我们只是在单侧P值上没有达到显著性。然而，亚组分析显示PSA＞0.5的患者中，其PFS（HR 0.50，95%CI：0.30~0.86，P=0.03）有显著获益。最重要的是，这个亚组患者的MFS风险比仅为0.32（95%CI：0.15~0.72），P值为0.02。阿比特龙和阿帕鲁胺治疗的3年MFS率绝对提高了18.2%，需治疗人数（NNT）为5，这意味着每治疗5例患者就可以避免1例发生转移。我们认为这是一个非常好的结果，特别是对于PSA＞0.5的患者。
朱耀教授：首先，我要祝贺Nguyen教授在ASCO-GU大会上带来如此精彩的研究报告。这项研究显示出非常强烈的信号，对于此类根治术后生化复发的高危患者，在挽救放疗的基础上联合ADT和新型内分泌治疗的强化治疗能够带来生存获益。在这项试验的两个随机分组中，对照组采用的是标准内分泌治疗方案，即6个月的ADT联合比卡鲁胺，而对照组希望通过新型内分泌治疗阿比特龙或阿帕鲁胺来强化雄激素剥夺治疗（ADT），以最大限度地提高治疗效果。尽管总体上没有达到显著性，但亚组分析有非常重要的信息，我们可以看到PSA＞5的患者中，3年MFS率从66.1%提高到84.3%。这确实是一个非常大的改善，在仅仅6个月的强化治疗中就能看到如此巨大的获益，这样的结果的确令人惊喜，我认为值得在其他试验中进一步验证。
Nguyen教授：非常感谢您对这项研究的评论，我们确实需要在其他试验中进一步验证。RADICALS-HD研究中，2年ADT相较于6个月ADT有MFS显著改善（HR 0.77，P=0.03）。但是，当我们横向对比时可发现，FORMULA-509研究的6个月ADT＋阿比特龙/阿帕鲁胺的MFS获益程度更大，HR仅为0.57，好于RADICALS-HD研究的HR 0.77；在PSA＞0.5亚组中也有相似结果，RADICALS-HD研究的HR为0.67，而我们的研究HR为0.32。从这两项研究来看，对于PSA＞0.5或者侵袭性更强的肿瘤，如果要采取强化ADT治疗，不需要如RADICALS-HD研究那样延长ADT至2年，而是在6个ADT基础上联合阿比特龙/阿帕鲁胺。朱耀教授，您在临床实践中是如何看待这个问题的呢？
朱耀教授：我认为您提供的信息非常重要，因为我们从转移性前列腺癌的治疗中可看到，如果我们在早期进行强化治疗，可以为患者带来生存获益。您的研究将强化治疗从晚期的转移性疾病治疗提前至早期/局限期的挽救治疗，这对于我们的实践和我们的患者来说是非常重要的。6个月的强化治疗作为24个月ADT治疗的替代方案是可行的，能够为患者节省不少的治疗费用和药物暴露时间，更重要的是能够看到无转移生存改善的强烈信号。我同意您的观点，我们可以采取短期的强化治疗，而不是长期的、无休止的ADT治疗；如果接受两三年的ADT治疗，的确可能大大降低患者的生活质量。
Nguyen教授：是的，我们确实希望能够缩短患者的治疗时间。未来需要进一步看看PROSTATE-IQ研究的结果，但我认为6个月的强化治疗相较于2年ADT治疗能够给患者带来更好的生活质量。
TRIP研究解读
ADT疗程越长越好吗？
《肿瘤瞭望》：其实FORMULA-509研究ITT人群的PFS和MFS获益已经很接近显著性，假如将疗程适当延长几个月，是否会达到阳性结果呢？从去年ESMO报道的RADICALS-HD研究来看，24个月ADT的疗效优于6个月ADT；而今年ASCO-GU报道的TRIP研究，30个月ADT并不优于6个月ADT。两位教授如何看待这个问题？
Nguyen教授：RADICALS-HD研究针对的是根治术后的患者，放疗联合24个月ADT相较于6个月ADT可以改善MFS；而TRIP研究入组患者（T2c-3a、PSA＞20 ng/ml或Gleason评分＞7）是拟接受放疗的（包括EBRT＋近距离照射），在放疗基础上联合6个月ADT或30个月ADT，结果显示长疗程ADT并不能改善无生化进展生存期（9年生化进展率：10.4%vs 9.5%，P=0.647），这样的研究结果令人感到意外。然而，实际上TRIP研究的放疗方案非常强烈，为近距离照射联合外照射治疗（EBRT）。放射肿瘤学界有些观点认为，采用EBRT联合近距离照射的强化放疗方案，可能不需要那么多的内分泌治疗。一些荟萃分析和回顾性研究表明，近距离照射的局部辐射剂量很强，患者不需要超过12个月的内分泌治疗。当然这还只是一个假设，需要在随机对照试验中进行验证。TRIP研究应该是第一个检验这一假设的RCT研究。有意思的是，对于接受手术或消融治疗的患者，延长和强化内分泌治疗似乎可以获益。这些问题仍进一步探讨，目前我仍然会选择标准治疗，希望未来能看到更多数据。
朱耀教授：Nguyen教授强调了TRIP研究与其他研究在ADT治疗持续时间方面的差异，最重要的一点是TRIP研究中采用了非常高的放射剂量。以往的一些研究表明，对原发病灶进行高剂量放疗可能会改善疾病控制。我还想强调TRIP和FORMULA研究的其他一些差异。我们对比两组的基线特征可以看到，TRIP研究中Gleason评分≥9的患者比例只有不到20%；而FORMULA研究的这一比例超过了三分之一，我们知道Gleason评分更高意味着肿瘤侵袭性更强。因此，ADT疗程可以根据临床实践中患者的风险特征进行调整，对侵袭性强的肿瘤，应该采取更长疗程或更强的内分泌治疗。
另一点是，目前没有太多关于亚洲人群ADT和治疗持续时间的数据，我们的指南或临床试验可能需要将亚洲人群与高加索人的治疗加以区分。因为我们团队发表的一些小样本研究表明，亚洲人群和西方人群中前列腺癌症的基因组变化差异很大。例如，许多亚洲前列腺癌患者的肿瘤偏惰性，而且可能对ADT治疗非常敏感。再者，TRIP试验中的平均年龄为70岁，而FORMULA试验中为63岁。亚洲老年男性和西方年轻男性的睾酮水平可能存在一些差异，这些都可能会影响最终的试验结果，当然也需要进一步加以验证。
Nguyen教授：朱教授提了非常好的观点。我非常赞同你的观点，老年男性接受6个月的内分泌治疗后，可能需要另外18个月的持续抑制，他们可能是2年内分泌治疗的获益人群。我赞同你关于对患者进行风险分层来选择强化治疗的观点。回顾这项研究，Gleason评分为8至10的患者比例大约为50%，这意味着还有一半的患者为Gleason评分6或7。因此，这些患者的风险不是特别高。我认为它们更像是中等风险。大约57%的患者只有一个高危因素。因此，也许我们在这项研究中纳入了更有利的人群，所以没能看到延长ADT持续时间的获益。
PACE-A研究解读
泌尿外科和放疗科的头对头PK
《肿瘤瞭望》：这次ASCO-GU的另一项PACE-A也引起大家关注，头对头比较SBRT和手术治疗局限性前列腺癌（LPCa），在尿控和性功能方面，SBRT不出意外地优于手术。两位作为肿瘤放射学专家和泌尿外科专家，如何从生活质量和肿瘤学结局的角度，看待SBRT vs手术的问题？
Nguyen教授：这是一项非常重要的研究，当然也有很多争议。我当时和坐在身边的一位泌尿外科医生朋友，在看到结果后都彼此看了看对方。这非常有趣，我很想听听泌尿科医生对这项研究的看法。也有一些其他研究在探讨放疗和手术之间的生活质量，但还没有公布结果。总的来说，生活质量与我们在ProtecT试验中看到的情况没有什么不同，放疗患者的胃肠道症状、尿路梗阻症状更差（尽管这并不是关键所在）。在PACE-A试验中，SBRT与手术相比，SBRT的尿失禁更少，性功能更好，但胃肠道功能更差。我认为真正令人惊讶的是，手术组的绝对尿失禁率似乎异常高，接近50%（46.9%vs 4.5%，P＜0.001）。朱教授，我想听听泌尿外科医生对这点的看法。
朱耀教授：我认为PACE-A研究对泌尿外科界提出了挑战。很少有放疗和手术治疗直接头对头比较的随机对照试验（RCT）。多年来，我们一直在寻找这个问题的答案，PACE-A迈出了第一步。尽管PACE-A研究在总体样本量还比较小，但结果仍有非常重要的信息。首先，从外科角度来看，我们应该重视患者报告结局（PRO），而不仅仅是我们医生对患者结局的看法。这项研究中，手术治疗的尿失禁率很高。因此，外科医生应该问问自己，我们是否高估了手术治疗的结局？我们是否应该更多地评估患者的尿失禁率，以提高我们的手术技能？
第二，我认为将手术与放疗进行比较很重要，因为手术的治疗结局与外科医生的技术水平密切相关。从很多关于放疗的多中心随机对照试验来看，结果整体上是一致的。我们也应该从放疗专家那里学习，如何进行此类RCT研究的设计，如何进行手术质量的控制，如何进一步减少不必要的手术并发症。我们不能只评价MD.安德森、MSKCC这种顶级医院的外科手术，对于基层医院的手术也需要进行评估。
因此，我从PACE-A研究得到的两个重要信息是：一是要重视PRO，改善患者的治疗结局；二是要从放疗的RCT研究中学习，如何提高根治性手术的质量水平。这是我们泌尿外科医生应该努力实现的目标。
放疗vs.手术
寡转移mHPSC的局部治疗选择
《肿瘤瞭望》：对于寡转移前列腺癌，我们知道复旦大学附属肿瘤医院开展一项手术治疗的随机对照研究，既往在ESMO大会上报道过这项研究。能否请两位教授分享一下对寡转移前列腺癌局部治疗应该选择手术还是放疗的看法。
朱耀教授：我简要介绍一下这项研究。在这项研究中，我们将寡转移性激素敏感性前列腺癌患者随机分为单纯ADT治疗组和ADT联合原发灶根治性治疗（包括手术和放疗），在大约3年的随访中发现，与单独ADT患者相比，原发肿瘤切除的患者的PFS更好（NR vs 50个月；HR 0.50，P=0.015）。我认为这些结果与《柳叶刀》发表的STAMPEDE研究结果相呼应。该研究显示，原发肿瘤的放疗能够改善低瘤荷mHSPC患者的OS。我想听听Nguyen教授的意见，对于寡转移mHSPC的局部治疗，我们应该选择放疗还是手术治疗？您在临床实践中如何看待这个问题的？
Nguyen教授：这是一项很好的研究，作为一项前瞻的随机对照试验，并且发表在《欧洲泌尿肿瘤学杂志》上，在业界内传播。我们知道外科手术与非外科手术的随机对照试验是很难开展的，这项研究给了我们很多重要的启示。正如您所指出的，STAMPEDE研究有涉及到放疗的数据，但没有关于手术价值的随机数据，我们也在等待SWOG/NRG 1806研究结果；但你们的研究为我们提供了非常重要的信息。
我在临床中遇到此类患者时，通常会告诉他们，目前有1级证据显示，放疗是有OS获益的，但考虑手术治疗也是合理的。你们的研究已经显示了手术治疗有PFS获益。我们也确实有患者选择手术。我会向他们解释哪些数据支持放疗，哪些数据支持手术，二者可能各有优缺点。我认为唯一的问题是，如果放疗可以获益，在没有手术的情况下，放疗是否能够激发某种免疫机制，导致转移性疾病对免疫系统的逃逸效应。这可能是放疗和手术之间的重要差异。此外，消融和外科手术、放疗在局部治疗方面也有相似的疗效。祝贺你们完成了这项非常重要的研究。
朱耀教授：谢谢您的肯定。我还有一个关于前列腺癌检查模式变化的问题。在讨论所有这些问题时，我们使用的是这些试验所提供的常规检查手段。如今，我们有PSMA（前列腺特异性膜抗原），可以为我们提供更加精准的分期信息，也可以用于更加微小病灶的监测和发现。我们应该如何看待PSMA PET检查结果，并结合当前的循证医学证据，特别是在新诊断的前列腺癌中，如何改善这些患者的治疗。请您分享一下这方面的临床实践经验。
Nguyen教授：我们大多数新诊断的高危患者，都接受PSMA PET检查。我认为不应该因为PSMA PET检查结果而阻止患者接受积极治疗。假设患者患有高危疾病，而常规影像学检查为阴性，PSMA PET显示有转移灶，我不会阻止患者接受积极的局部治疗或确诊性治疗，因为的确有微小的PSMA阳性病灶患者受益于此。如果PSMA PET发现局灶性病变，可以采取SBRT（立体定向放疗）。PSMA阳性疾病的患者，我们不应该拒绝其接受积极的治疗。
朱耀教授：我们也是这样认为的。如果患者有≤5个转移灶，我们主要根据患者的局部高危疾病进行治疗。如果患者患有非常广泛的疾病（虽然这种情况即使在高危患者中比较少见），我们会要求患者接受全身治疗，而不是局部治疗。至少PSMA PET提供了预后信息，提示患者其疾病可能具有侵袭性。
朱耀教授
主任医师，教授，博士生导师
复旦大学附属肿瘤医院泌尿外科行政副主任
（泌尿外科浦东院区负责人）
上海高校特聘教授（东方学者）
中国临床肿瘤学会前列腺癌专家委员会秘书长
中国前列腺癌研究协作组秘书长
中国抗癌协会肿瘤异质性与个体化治疗专委会常委
中国抗癌协会男生殖系肿瘤专委会委员
Prostate Cancer and Prostatic Diseases编委
擅长领域：前列腺癌早期诊断和根治性治疗、难治性前列腺癌的精准诊治策略
长期从事泌尿男生殖系统肿瘤的临床诊治工作，年完成前列腺癌根治术超过300台，在国内率先开展精准影像引导的前列腺癌扩大根治术、复发性前列腺癌的挽救性手术。主要研究方向为前列腺癌内分泌治疗耐药的精准诊治，近五年来以通讯作者身份在欧洲泌尿外科学会官方杂志European Urology（IF:24.3）、美国癌症研究协会官方杂志Clinical Cancer Research（IF:13.8）、国立癌症综合网络官方杂志Journal of NCCN（IF:12.7），欧洲核医学协会官方杂志EJNMMI（IF:10）发表代表性学术论文。受邀为Nature Reviews Urology（IF:16.4）撰写描绘亚洲前列腺癌精准分型和诊治策略的综述，为该刊物首次邀请国内专家发表相关论著。
作为课题负责人承担国家自然科学基金4项，获得上海高校特聘教授（东方学者）、上海市“医苑新星”杰出青年医学人才、上海市青年科技启明星计划、复旦大学十大医务青年、复旦大学及上海市卫健委青年五四奖章、复旦大学“十佳百优”优秀青年医生。
Paul L Nguyen教授
医学博士
哈佛医学院放射肿瘤学教授
Baldwin-Politi肿瘤学杰出主席
放射肿瘤学系临床研究副主席
泌尿生殖疾病中心共同领导人
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