编者按：2023年1月7日，由北京抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专业委员会青年委员会、北京医学奖励基金会共同主办的“2023北京泌尿肿瘤青年论坛”将在线上、线下拉开帷幕。大会主席、北京大学肿瘤医院盛锡楠教授在接受《肿瘤瞭望》的采访中，分享了本次大会的亮点，以及尿路上皮癌ADC治疗的研究进展。

盛锡楠教授：“北京抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专业委员会（BACA-GU）青年委员会”成立于2017年9月，至今已经走过5年多的历程。在BACA-GU主委李长岭教授以及其他副主委的关心和支持下，BACA-GU青委会开展了很多的学术交流工作，刚开始我们还仅限于一些小型的学术交流活动，从2021年开始，我们立足北京、面向全国，已经连续举办了三届“北京泌尿肿瘤青年论坛”。这三届大会也是一届比一届更精彩，办会层次不断地提高。第一届大会我们主要聚焦于泌尿男生殖系肿瘤的年终盘点，因为青年医生是学习新知识最活跃的人群，所以从第二届大会开始我们又增加了海外讲者的环节，邀请国际大咖和我们进行互动；此次第三届大会则增加院士论坛，希望能够形成基础和转化、临床相结合的局面，为青年专家带来全方位的学习和认知，并达到多学科融合、碰撞的效果。

 

首先，这次大会的内容非常丰富，共设置了“院士论坛”、“主旨报告”、“国际前沿”、“肾癌年度进展盘点”、“尿路上皮癌年度进展盘点”、“前列腺癌年度进展盘点”、“少见类型泌尿肿瘤年度进展盘点”等7个环节。在“院士论坛”中，邵峰院士介绍了他所从事的细胞凋亡相关工作及肿瘤免疫治疗的机制，对我们未来的探索方向带来了很多启示。在“主旨论坛”中，中青年专家针对泌尿男生殖系肿瘤的手术和药物治疗研究进行主旨报告。在“国际前沿”中，我们邀请了得克萨斯大学西南医学中心Tian Zhang、西奈山医学院Matthew D Galsky、加利福尼亚大学Rahul Aggarwal等海外专家进行精彩演讲；此外，还设置前列腺癌、肾癌、尿路上皮癌、少见类型泌尿肿瘤的年度进展盘点，尤其是少见类型泌尿肿瘤是很多学术会议上很难涉及的领域，由于病例少、病理复杂而存在很多“知识空白”，我们希望能够为临床实践带来更多的思考。

 

第二，大会受到了广泛的关注，从北京到全国的专家大咖和青年才俊都给予了积极评价，除了BACA-GU的前辈专家以外，CUA主委黄健教授、CUA候任主委张旭院士、CUDA会长邢念增教授、CSCO副理事长郭军教授等其他学会领导也在大会致辞中表达了对青年医生成长的关注。

 

第三，本次大会的议题涵盖了泌尿外科、肿瘤内科、临床、基础和转化等众多领域，体现了多学科融合的理念。

 

第四，除了专家大咖以外，我们大部分的讲者是国内外优秀的中青年专家，立足北京、面向全国、连接国际，形成以中青年专家为主场的泌尿肿瘤论坛。

 

 

盛锡楠教授：近年来，晚期UC的系统治疗研究取得了比较快速的发展，包括你提到的靶向治疗、ADC、免疫治疗等，但大多数仍在二、三线治疗阶段；而一线治疗的格局基本上变化不大，主要以铂类可耐受和铂类不耐受人群来分层。对于铂类可耐受人群，一线治疗主要以含铂化疗方案为主；铂类不耐受人群则可选择非含铂方案或PD-1单抗的免疫治疗。

 

未来，我们将会看到这些新型药物不断前移，尤其是近两年来免疫联合ADC取得了比较令人惊艳的数据。2022年JCO发表的一项1b/2期研究，采用EV（enfortumab vedotin，一种Nectin-4 ADC）联合帕博利珠单抗用于铂类不耐受患者的一线治疗，可获得高达73.3%的ORR。国内的维迪妥西单抗（R48，一种HER-2 ADC）联合特瑞普利单抗也有不错的数据，2022年我们在ASCO大会上报道了RC-48-C014研究（入组患者包括不同HER2、PD-L1表达状态；未要求铂类是否耐受；60.98%的患者为一线治疗），该联合方案的ORR也达到了71.8%（其中一线治疗ORR为73.9%）。基于这些初步研究的积极结果，目前国内外正在开展相应的大型3期临床研究，ADC联合免疫一线治疗被寄予厚望。

 

△RC-48-C014研究总体及亚组ORR

 

此外，FGFR靶向联合免疫治疗也有初步研究结果，2021年ESMO报道的1/2期NORSE中，厄达替尼联合Cetrelimab用于FGFR变异（FGFR突变/融合）、铂类不耐受患者一线治疗的ORR为68%，但FGFR变异的发生率较低（~20%），临床获益人群有限。TROP-2 ADC在晚期尿路上皮癌的数据似乎没有那么亮眼，目前主要用于后线治疗，TROPHY-U-01研究报道的后线治疗（队列1-3）显示了积极的抗肿瘤活性，可以作为铂类不耐受患者免疫治疗进展或者铂类失败患者的后线单药治疗选择，而戈沙妥珠单抗单药或联合免疫（队列4-5）一线治疗的研究尚在进行中。

 

△RC-48-C014研究设计

 

总体来说，ADC联合免疫治疗有望成为晚期UC一线治疗的新标准，包括铂类可耐受或不耐受患者均有应用价值，我们都在期待相关的3期临床研究能够获得积极结果，进一步改变我们当前的临床实践。

 

盛锡楠教授：近年来，抗体偶联药物在尿路上皮癌领域的研究可谓“如日中天”。ADC是单克隆抗体和细胞毒药物通过连接子偶联而成，其药物概念并不是新近提出，但近年来在药物技术层面有了很大突破。目前这些新型设计的ADC，已经改变了传统ADC的药物递送系统，有了更丰富的靶点选择、更稳定的血液循环、更强效的肿瘤抑制作用。

 

在尿路上皮癌领域，一开始是将ADC用于末线治疗，也就是既往铂类和免疫治疗失败以后的患者。去年报道的3期EV301研究长期随访结果显示，EV用于此类三线治疗的患者，其PFS（5.55 vs 3.71个月；HR=0.632，P＜0.00001）和OS（8.94 vs 3.97个月；HR=0.704，P=0.00015）相较于化疗均有显著延长。这项3期研究奠定了EV后线治疗标准的地位，而且EV的研究也在继续前移，EV201研究中EV作为铂类不耐受、免疫治疗失败患者的二线治疗，ORR为51%，PFS和OS分别为6.7个月和16.1个月，FDA基于此批准了EV二线治疗的适应症。

 

国内的维迪西妥单抗已经在后线治疗也取得了一系列不俗的成绩，并已经获得国内相关适应症批准和CSCO指南推荐。此外，MRG002是国内另一种新型HER-2 ADC，在晚期UC患者中也取得了不错的疗效（ITT人群ORR为55%；化疗和免疫失败患者的ORR为63%）。

 

△MRG002治疗晚期UC的2期研究

 

ADC在晚期UC的治疗应用会继续向前拓展，例如前面所介绍的一系列ADC联合免疫一线治疗已经取得初步的研究突破，我们期待未来的3期临床研究能够获得成功。在早期UC新辅助治疗方面，也已经有了ADC联合免疫治疗的探索。ADC有望被应用于尿路上皮癌的全程管理。

 

盛锡楠教授：尿路上皮癌ADC治疗确实是近年来的热点，我们可以看到ADC的治疗线序正在不断前移。在2023北京泌尿肿瘤青年论坛上，我介绍了晚期尿路上皮ADC药物的选择治疗策略。在ADC取得突破进展的同时，我们应该思考什么样的ADC才更适合尿路上皮癌？这就需要我们从ADC的作用机制去理解。

 

ADC的基本结构包括针对靶抗原的单克隆抗体、连接子和载荷。在靶抗原的选择上，我们需要寻找具有肿瘤高度特异性表达的靶点，才能精准地将细胞毒药物递送至肿瘤细胞。例如EV的靶点是Nectin-4，除了肿瘤以外，皮肤、角膜、消化道黏膜也可表达Nectin-4。因此EV治疗可发生角膜溃疡、皮疹以及消化不良、腹泻等消化道症状，在不良事件（AE）方面是有美中不足的。另一方面，我们选择的靶点需要具有丰富表达的特征。例如维迪妥西单抗主要用于HER-2过表达患者，HER-2低表达或HER-2阴性患者的治疗反应相对弱一点。由此可见，在ADC研发中我们需要选择具有特异性、丰富表达的靶抗原。

 

再者，连接子也是ADC非常重要的结构，但也容易被大家忽视。连接子对稳定递送载荷、降低脱靶率也有重要意义。DS8201是目前实体瘤领域最为热门的ADC，但间质性肺病（ILD）的AE需要引起关注，尽管ADC相关ILD的具体机制尚不清楚，但也需注意脱靶导致药物在间质内聚集的可能性。

 

此外，ADC的最终有效成分是细胞毒药物，目前主要选择具有强效细胞毒作用的药物，但不同载荷对不同肿瘤的反应可能有所差异，例如T-DXd和戈沙妥珠单抗的载荷均为拓扑异构酶Ⅰ抑制剂，而维迪西妥单抗、EV的载荷均为微管蛋白抑制剂（MMAE）。总体上，MMAE对尿路上皮癌的疗效更好，但也带来更高的神经毒性作用，导致周围神经病变等AE。

 

总之，一个优秀的ADC药物，需要有理想的靶点、稳定的连接子、高效低毒的细胞毒药物。