第25届全国临床肿瘤学大会暨2022年CSCO学术年会于11月5-12日以线下（北京、济南和哈尔滨）、线上相结合的形式举行。在CSCO非小细胞肺癌专家委员会免疫治疗专场，华中科技大学协和医院肿瘤中心董晓荣教授作报告《免疫检查点抑制剂耐药机制和应对策略》。本文介绍这项报告的主要内容，供读者参考。

 

免疫治疗改变了非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗格局，使部分患者获得长期生存。然而，目前的临床研究显示，大多数类型肿瘤患者使用免疫检查点抑制剂（ICI）治疗仍存在总体应答率（ORR）较低和获得性耐药率较高等问题。

 

 

免疫治疗的耐药机制极其复杂，包含外在因素和内在因素。免疫治疗的耐药模式主要分为原发性耐药（primary resistance）和获得性耐药（acquired resistance）。获得性耐药的可能机制与原发耐药的机制高度重叠。以下介绍几种可能的免疫治疗耐药机制。

 

抗原提呈功能异常：HLA杂合性缺失（LOH）导致抗原呈递能力减弱，促使肿瘤免疫逃逸，进而导致免疫治疗耐药。β2微球蛋白丢失导致MHC-I功能异常，导致抗原呈递功能缺陷。

 

关键信号通路（如IFN-y）的异常：IFN-y在肿瘤免疫微环境中发挥重要作用，JAK1/2缺失可阻断IFN-y信号通路传导，引起肿瘤细胞免疫逃逸。

 

肿瘤微环境抑制：①PTEN作为抑癌基因，参与到了多种信号通路，具有复杂的作用机制；PTEN缺失导致肿瘤细胞内高糖酵解增强，进而导致乳酸堆积，导致TME抑制；PTEN缺失可增加免疫抑制细胞因子的表达并降低多种T细胞刺激因子，从而抑制T细胞浸润和免疫反应。②PD-1治疗后肿瘤微环境中IDO（吲哚胺-2，3-双加氧酶）分泌增加；IDO的分泌抑制T细胞抗肿瘤活性，PD-1治疗后肿瘤微环境中CD8+T细胞增加，但IDO的表达相应增加，这可能抑制了细胞毒性T细胞的功能，最终导致对免疫治疗的耐药。③PD-1治疗后肿瘤微环境乏氧状态可导致免疫抑制，进而诱发肿瘤免疫逃逸。

 

表观遗传调控机制：DNA甲基化、组蛋白乙酰化、非编码RNA等表观遗传机制在免疫调控的多个环节发挥重要作用，相关酶的抑制剂成为逆转免疫耐药或增强免疫作用的重要靶点。在抗原提呈阶段、免疫细胞浸润阶段和识别/杀伤阶段，表观修饰抑制剂均被发现可通过促进APC细胞成熟、上调趋化因子、抑制Treg细胞/MSDC功能，从而增强T细胞对肿瘤细胞的杀伤作用。

 

其他免疫检查点的作用：一些研究描述了出现免疫治疗获得性耐药时，其他免疫检查点的上调表达，包括TIM3和LAG3等。

 

总之，免疫治疗耐药的机制包括了肿瘤细胞抗原提呈功能异常、关键信号通路（如IFN-y）的异常、肿瘤微环境抑制、抑制性免疫检查点的激活、表观遗传相关机制等，都可能是导致免疫治疗耐药的原因。这些机制之间的错综复杂、相互依存的动态变化，构建了免疫治疗耐药机制的复杂性。目前对免疫治疗耐药机制的了解仍然有限，对耐药机制的探索将为免疫治疗耐药的应对策略提供理论基础。

 

 

在免疫治疗进展后，应根据疾病进展的模式，采取针对性治疗策略。免疫治疗后的疾病进展模式可分为缓慢进展、寡进展和全身进展。ICI治疗后肿瘤可能出现短暂的体积增大或者病灶数量增加，随后出现部分缓解（PR）或疾病稳定（SD），这种现象被称为假性进展，发生率不超过10%。

 

⑴缓慢进展：发生缓慢、无症状的疾病进展，没有新的肿瘤相关症状，免疫治疗的耐受性良好，可考虑继续免疫治疗。

 

在OAK研究中，阿替利珠单抗治疗疾病进展后，继续给与阿替利珠单抗治疗可能使患者继续获益。进展后继续使用阿替利珠单抗的168例受试者的中位总生存（OS）为12.7个月（其他治疗模式为8.8个月，无后续治疗为2.2个月）。KEYNOTE-024长期随访结果提示，部分一线帕博利珠单抗治疗进展后的患者，再次使用帕博利珠单抗仍有获益。

 

⑵寡进展：原发肿瘤稳定/缓解，出现1-2个新转移灶，免疫治疗的耐受性良好，可考虑继续免疫治疗加局部治疗。

 

寡进展在ICI耐药人群中较为常见。2021年Front Oncol刊登的一项中国研究显示，寡进展后进行局部治疗+继续免疫治疗带来PFS2和OS改善，生存获益可能优于其他治疗策略。

 

⑶全身进展：考虑更改治疗方案。

 

在PD-1/L1单抗治疗系统性耐药之后，针对ADC药物、抗血管生成类药物、其他ICI、靶向治疗、抗原疫苗、细胞治疗、低剂量放疗和改善肠道菌群的治疗，研究人员都进行了探索。对于ADC和抗血管生成治疗，目前的II/III期研究数据显示其极具应用潜力，而其他ICI（比如针对TIGIT、LAG-3、TIM-3检查点的ICI）以及低剂量放疗对于免疫耐药后人群的疗效则尚需更多研究数据来检验。

 

总之，免疫治疗的疾病进展模式（缓慢进展/局部进展/系统性进展等）决定了后续治疗策略，针对免疫耐药的新治疗模式的开发正在进行中，期待未来有更多发现。

 

 

董晓荣

 

三级教授主任医师博士生导师

 

华中科技大学协和医院肿瘤科/教研室副主任

 

华中科技大学协和医院肿瘤中心胸部肿瘤科主任

 

中国临床肿瘤学会理事

 

中国抗癌协会肺癌专家委员会常委

 

中国临床肿瘤学会免疫专家委员会常委

 

中国临床肿瘤学会血管靶向治疗专家委员会常委

 

中国临床肿瘤学会患者教育专家委员会常委

 

中国临床肿瘤学会非小细胞肺癌专家委员会委员

 

湖北省抗癌协会肿瘤免疫治疗专家委员会主任委员

 

湖北省抗癌协会肿瘤内科治疗专家委员会副主任委员