编者按：由中国临床肿瘤学会（CSCO）和北京市希思科临床肿瘤学研究基金会主办的第25届全国临床肿瘤学大会暨2022年CSCO学术年会于2022年11月5日～12日召开。在11月9日上午的肝癌专场中，香港天下仁心医疗集团主席廖家杰教授带来了“肝癌系统性治疗的进展和未来”的精彩报告。廖教授在接受《肿瘤瞭望》的采访中进一步分享了肝癌晚期解救治疗、早期辅助治疗、生物标志物的研究进展和临床经验，并展望未来肝癌系统治疗的研究方向。

 

廖家杰教授：当前的肝癌系统治疗主要分为两大类-分子靶向治疗及免疫治疗。

 

分子靶向治疗包括：1）以酪氨酸激酶抑制剂（Tyrosine Kinase Inhibitor，TKI）为靶点的药物，如索拉非尼、仑伐替尼等；2）以人血管内皮生长因子（VEGF）为靶点的药物，如贝伐珠单抗等。

 

免疫治疗包括：1）抗程序性死亡分子1（Programmed Death-1，PD-1）或PD-1配体（PD-1 Ligand，PD-L1）单克隆抗体，如纳武利尤单抗（Nivolumab）、帕博利珠单抗（Pembrolizumab）、阿替利珠单抗（Atezolizumab、度伐利尤单抗（Durvalumab）等；2）抗细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（cytotoxic T lymphocyte associated antigen-4，CTLA-4）单克隆抗体，如伊匹木单抗（Ipilimumab）和替西木单抗（Tremelimumab）。

 

免疫治疗中抗PD-1或PD-L1药物与抗CTLA-4药物联合应用可以达到协同效果。

 

 

廖家杰教授：目前在晚期肝癌一线治疗研究中，多采取联合治疗方案，如免疫+分子靶向治疗（IMbrave150、COSMIC-312、LEAP-002等研究），双免疫联合治疗（CheckMate 040、HIMALAYA等研究）。研究最重要的终点是看能否延长病人的生存时间或增加病人的3年生存率。

 

我们中心一直有参与晚期肝癌的治疗，2017年之前，我们只有索拉菲尼可以尝试。2017年美国FDA相继批准了瑞格菲尼、纳武利尤单抗、仑伐替尼、帕博利珠单抗、卡博替尼、雷莫芦单抗、阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗等一/二线治疗方案，我们都有对不同晚期肝癌病人进行应用。最近我们中心参与阿斯利康的3期全球临床研究HIMALAYA。这项研究创新性应用抗PD-L1药物与抗CTLA-4药物联合使用的协同效应，并只在第一周期时CTLA-4单抗tremelimumab 300mg和抗PD-L1单抗度伐利尤单抗1500mg联合使用（STRIDE方案-Single Tremelimumab Regular Interval Durvalumab），随后只单用度伐利尤单抗每四周一次，以减少双免疫联合治疗的副作用而不影响治疗效果。

 

 

在我们中心13位使用STRIDE方案的病人中，有6位病人总生存期超过了36个月。这是非常令人鼓舞的结果，以往晚期肝癌病人中很少有超过这么长的生存期。根据我们使用在双免疫治疗的经验，最重要的是在病人出现免疫相关副作用时，需尽快处理，以减少病人延迟用药时间或退出用药。

 

我们也发现有部分病人在接受STRIDE方案治疗中，即使肿瘤稍有变大，但没有相关副作用，继续治疗是可以延长总生存时间的。

 

廖家杰教授：对于免疫联合靶向治疗失败的患者，我觉得可以尝试刚刚FDA批准的HIMALAYA研究成果提供的STRIDE治疗方案。

 

廖家杰教授：目前有比较多的免疫治疗用于早期肝癌切除术后的辅助治疗，比如KEYNOTE-937，CheckMate 9DX，EMERALD-2，IMbrave 050等。我们中心也有早期肝癌病人术后用PD-1辅助治疗了12个周期，目前病人随访观察超过30个月，一切正常，没有发现肿瘤复发迹象。

 

廖家杰教授：在IMbrave150研究中，发现PD-L1高表达水平患者治疗应答良好，无进展生存期也较长。但在我们的HIMALAYA研究中，没有发现PD-L1表达水平与疗效的相关性，这可能与加入了抗CTLA-4单抗tremelimumab，令PD-L1表达作为治疗方案选择的指导作用大减。未来还需要更进一步的研究以期找到合适的生物标志物来用于指导肝癌的免疫治疗。

 

 

廖家杰教授：目前肝癌系统治疗在总生存期和无进展生存期还有待进一步提高，这一方面需要有对不同的联合治疗方案或新的靶点，如双免疫联合靶向治疗做进一步研究。针对免疫治疗相关的不良反应，如何在不降低治疗效果的前提下尽可能减少不良反应的发生也应是未来研究的一个热点。

 

另外，CAR-T、肿瘤疫苗等方面的研究进展，都有可能使其成为将来有潜力的治疗方案。

 

 

廖家杰教授

 

香港天下仁心医疗集团主席，肠胃及肝脏科资深顾问医生

 

中国人民解放军总医院第五医学中心（北京302医院）-香港天下仁心医疗集团肝病与移植中心首席教授及共同主任

 

亚太区消化性疾病联盟（APDWF）管治委员会委员

 

亚太区肝病研究学会（APASL）常务委员会委员

 

乙肝再激活指南委员会和新冠肺炎（COVID-19）工作专家组主席、乙肝指南委员会联合主席、丙肝和肝癌指南委员会委员和网络研讨会项目负责人