Trastuzumab Deruxtecan（T-DXd，也称DS-8201）是新一代抗体偶联药物（ADC），具有高药物抗体比（DAR≈8）、强大的“旁观者效应”、良好的体内循环稳定性等药物优势。
编者按：Trastuzumab Deruxtecan（T-DXd，也称DS-8201）是新一代抗体偶联药物（ADC），具有高药物抗体比（DAR≈8）、强大的“旁观者效应”、良好的体内循环稳定性等药物优势。目前，T-DXd开展的DESTINY-Breast系列研究（以下简称DB系列研究）多达十余项，涵盖了HER2+和HER2低表达、早期和晚期治疗的全程管理，其中DB-02、03、04研究已经获得阳性结果，改变了乳腺癌治疗格局。《肿瘤瞭望》特邀浙江省台州医院曹飞麟教授系统梳理T-DXd开展的DB系列研究如下。
传统化疗药物存在骨髓抑制，以及心脏、肝脏、肾脏、肺、胃肠道等全身性毒性。毒性反应成为使用化疗剂量受到限制的关键因素。ADC的抗体定向载荷释放可以让充足的细胞毒性药物到达瘤内，并使全身毒性最小化。
ADC主要由抗体、连接子和载荷三部分组成。Paul Ehrlich提出“魔术子弹”（magic bullet）概念已有一百余年，直到2000年第一款ADC获FDA批准上市，近二十余年来ADC药物更是如雨后春笋般涌现，其中T-DXd可谓新一代ADC的佼佼者。T-DXd是由人源化HER2 IgG1单克隆抗体，通过基于四肽的可裂解连接子与载荷拓扑异构酶Ⅰ抑制剂共价连接，具有高药物抗体比（DAR≈8）、强大的“旁观者效应”、良好的体内循环稳定性等优势。目前，T-DXd在乳腺癌领域已经或正在开展的DESTINY-Breast系列研究，全面覆盖于乳腺癌的全程管理过程中，将不断树立新的治疗标准、刷新乳腺癌的治疗格局。
01
DESTINY-Breast01：T-DXd治疗HER2+晚期乳腺癌的“开篇华章”
DB-01研究是T-DXd在HER2+晚期乳腺癌领域初步探索的“开篇华章”。这项国际多中心、开放标签、2期试验包括第一部分的PK、剂量探索阶段和第二部分的延续性阶段，入组患者是接受过T-DM1治疗的不可切除或转移性HER2+乳腺癌。
2020年2月发表于NEJM杂志的结果显示，在既往中位治疗达6线的情况下，184例接受推荐剂量（5.4 mg/kg）治疗的患者中，客观缓解率（ORR）达到60.9%，疾病控制率（DCR）和临床获益率（CBR）分别为97.3%和76.1%，中位持续缓解时间（DOR）和无进展生存期（PFS）分别为14.8个月和16.4个月。
2019年12月基于此数据，FDA正式批准T-DXd用于HER2阳性乳腺癌的后线治疗。
02
DESTINY-Breast02：三线/后线治疗3期研究喜提PFS和OS双阳结果
DB-02研究是在DB-01基础上开展的国际多中心、开放标签、3期试验，入组患者同样是经过T-DM1治疗的不可切除或转移性HER2+乳腺癌。研究组患者接受标准剂量T-DXd（5.4 mg/kg q3w，n≈400）治疗，对照组则是由研究者选择的当前三线/后线标准疗法大分子单抗或TKI联合化疗（曲妥珠单抗或拉帕替尼＋卡培他滨，n≈200）。研究的主要终点是经盲态独立中心阅片（BICR）评估的PFS，次要终点包括OS、BICR或研究者评估的ORR和DOR、研究者评估的PFS。
2022年8月，第一三共和阿斯利康已经宣布该研究得到了主要终点PFS和关键次要终点OS双阳性结果，且未发生新的安全性问题。相关数据将于近期的国际会议上报道。
03
DESTINY-Breast03：T-DXd强势推进、树立二线治疗新标准
DB-03是T-DXd第一个获得阳性结果的关键3期试验，治疗线序较DB-02更加前移，入组患者为经过曲妥珠单抗或一种紫杉类治疗的不可切除或转移性HER2+乳腺癌，且允许经治疗后稳定的脑转移患者，主要终点是BICR评估的PFS，次要终点为OS、BICR和研究者评估的ORR和DOR、研究者评估的PFS。
2022年3月发表于NEJM的数据显示达到主要终点，T-DXd组的PFS相较于T-DM1组有显著改善（NR vs 6.8个月；HR 0.28；95%CI：0.22~0.37；P＜0.001），ORR也提高了一倍多（79.7%vs 34.2%）。该研究树立了HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗的新标准，已经获得NCCN、ASCO、ESMO等国际权威指南推荐。
04
DESTINY-Breast04：T-DXd试水HER2低表达领域、打破抗HER2“二元”格局
DB-04研究是乳腺癌领域第一个聚焦于HER2低表达领域且获得阳性结果的3期试验。入组患者为不可切除或转移性HER2低表达（IHC2+/ISH-，或IHC1+）、经过1~2线化疗的晚期乳腺癌患者，随机接受T-DXd标准剂量或研究者选择的化疗（大约相当于经过靶向或内分泌治疗的2/3线及后线化疗）。主要终点是BICR评估HR+患者的PFS；次要终点为所有患者的PFS、HR+和所有患者的OS、ORR、DOR等。
2022年6月发表于NEJM的数据显示获得PFS和OS双阳性结果，在HR+患者中，T-DXd组和化疗组的PFS（10.1 vs 5.4个月；HR 0.51，95%CI：0.40~0.64，P＜0.001）和OS（23.9 vs 17.5个月；HR 0.64，95%CI：0.48~0.86，P=0.003），此外，全体患者、HR-患者的PFS和OS也有改善。该研究打破了传统抗HER2治疗“二元化”治疗格局，为HER2低表达患者提供了首个有效的抗HER2靶向治疗方案。
05
DESTINY-Breast05：T-DXd剑指高危早期HER2+乳腺癌，强化辅助或再立新标
DB-05研究是T-DXd用于辅助治疗的国际多中心、3期试验，入组患者为新辅助治疗后没有达到pCR的高危HER2+乳腺癌，随机接受14个周期的T-DXd或T-DM1标准剂量辅助治疗，主要终点是研究者评估的无侵袭性疾病生存期（IDFS），次要终点包括无病生存期（DFS）、无远处复发间期（DRFI）、无骨转移间期（BMFI）、OS、安全性和耐受性等。
该研究将进一步挑战由KATHERINE研究确定的T-DM1强化辅助治疗标准，T-DXd能否改写HER2+乳腺癌早期治疗格局令人充满期待。
06
DESTINY-Breast06：T-DXd扩大围猎HER2超低表达，继续前移治疗线序
DB-06研究是另一项聚焦于HER2低表达乳腺癌的3期试验，但相较于DB-04更靠前线，入组患者是经过≥2线内分泌治疗±靶向治疗，且涵盖HER2低表达（IHC2+/ISH-，或IHC1+）和HER2超低表达（0＜IHC＜1+）。患者随机接受T-DXd标准剂量（n≈425）或研究者选择化疗（内分泌±靶向治疗后的一线化疗；卡培他滨、紫杉醇或白蛋白结核型紫杉醇，n≈425）。主要终点是BICR评估HER低表达患者的PFS，次要终点是OS、BICR评估ITT人群的PFS、ITT人群的OS、研究者评估HER2低表达患者的PFS等。
该研究将使T-DXd在HR+/HER2低表达患者中的应用前移至内分泌±靶向治疗后的一线化疗，并且进一步拓展至0＜IHC＜1+的HER2超低表达患者。
07
DESTINY-Breast07：T-DXd联合治疗HER2+乳腺癌的多模式探索
DB-07研究是一项探讨T-DXd联合治疗用于晚期HER2+乳腺癌的1b/2期试验。该研究的第一部分（剂量探索）包括T-DXd＋度伐利尤单抗、帕妥珠单抗、紫杉醇、度伐利尤单抗＋紫杉醇、图卡替尼等5个模块；第二部分（剂量扩展）则包括T-DXd单药、前述5个模块以及T-DXd单药或联合图卡替尼用于活动性脑转移患者等8个模块（0-7模块）。主要终点是安全性和耐受性，并确定2期推荐剂量（RP2D）。
2022年ASCO大会报道了T-DXd＋帕妥珠单抗的剂量探索结果，确定该方案的RP2D（T-DXd 5.4 mg/kg Q3W＋帕妥珠单抗420mg；帕妥珠单抗负荷剂量840mg），7例患者中有5例（71.4%）仍在治疗中，2例（26.8%）治疗中断（撤回知情和射血分数降低各1例）；3例（42.9%）≥3级AEs，没有间质性肺病（ILD）/非感染性肺炎或剂量限制毒性（DLTs）发生，无死亡事件。
08
DESTINY-Breast08：T-DXd联合治疗HER2+低表达乳腺癌的多模式探索
DB-08研究与DB-07设计相似，但入组患者为HER2低表达晚期乳腺癌，包括T-DXd联合卡培他滨、度伐利尤单抗＋紫杉醇、capivasertib（AKT抑制剂）、阿那曲唑、氟维司群等5个模块。
2022年ASCO大会报道了T-DXd＋阿那曲唑和T-DXd＋氟维司群的剂量探索结果。确定RP2D分别为T-DXd 5.4 mg/kg q3w＋阿那曲唑1mg/天和T-DXd 5.4 mg/kg q3w＋氟维司群500mg q4w（氟维司群负荷剂量为500mg，第一周期首次给药后第15天再给予500mg），结果同样显示总体的治疗耐受性和安全性良好。
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09
DESTINY-Breast09：T-DXd冲刺一线治疗，正面挑战当前标准双靶方案
DB-09研究是探讨T-DXd用于HER2+晚期乳腺癌一线治疗的国际多中心、3期试验。入组患者是为接受过晚期化疗或抗HER2靶向治疗（允许仅接受过1线内分泌治疗）的HER2+转移性乳腺癌。患者随机分配治疗T-DXd单药治疗组、T-DXd＋帕妥珠单抗治疗组，对照组则为当前标准治疗方案紫杉类＋曲妥珠单抗＋帕妥珠单抗（THP）。研究的主要终点是BICR评估的PFS，次要终点包括研究者评估的PFS、OS、研究者和BICR评估的ORR和DOR、研究者评估的二次无进展生存期（PFS2）等。
该研究是第一个直接挑战THP一线标准治疗的3期研究，研究组T-DXd单药或联合帕妥珠单抗是完全不含化疗的方案。如果DB-09研究获得成功，将为HER2+晚期乳腺癌树立新的一线治疗标准。
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DESTINY-Breast11：“去蒽环”乃至“无化疗”的T-DXd新辅助治疗方案
DB-11研究是探讨T-DXd用于HER2+早期乳腺癌新辅助治疗的3期研究，入组患者为HER2+早期乳腺癌（T0-4，N1-3，M0或≥T3，N0，M0），随机接受T-DXd单药治疗（A组）、T-DXd后序贯THP治疗（B组）、ddAC-THP治疗（C组），主要终点是病理完全缓解（pCR）率，次要终点是DFS、无侵袭性疾病生存期（IDFS）、OS。
该研究的A组是T-DXd单药而B组则是以T-DXd替代蒽环，期待能够为临床提供毒副作用更小、疗效更好的“去蒽环”乃至“无化疗”的抗HER2新辅助治疗方案。
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DESTINY-Breast12：T-DXd治疗脑转移患者，更大样本的3b/4期研究
基于在DB-01、DB-03研究，T-DXd已经获批用于经过抗HER2治疗的晚期HER2阳性乳腺癌相关适应证，这些研究均纳入了脑转移的患者，且显示T-DXd具有良好的颅内肿瘤控制效果。DB-12研究是一项探讨T-DXd用于接受过治疗且伴或不伴脑转移的晚期或转移性HER2+乳腺癌的上市后3b/4期研究。
入组患者（n≈500）为接受过＜2线抗HER2治疗的患者，其中队列1患者在基线时没有脑转移（n≈250），队列2在基线时有脑转移（n≈250），主要终点是队列1的ORR和队列2的PFS。该研究将为T-DXd治疗脑转移患者提供更大样本的信息。
总结
DB系列研究覆盖了HER2+和HER2低表达乳腺癌、早期和晚期HER2+乳腺癌的全程管理尤其是DB-11、DB-05、DB-09、DB-03、DB-02、DB-06、DB-04等关键3期研究，将在不同治疗阶段直接挑战当前的标准治疗方案；其中DB-02、DB-03、DB-04等研究已经取得阳性结果，期待其他的3期研究能够进一步改变临床实践。此外，DB-07、DB-08研究初步探讨了T-DXd联合治疗的可行性，也将进一步丰富抗HER2治疗的模式。
曹飞麟教授
浙江省台州医院
台州医院乳腺甲状腺外科科主任
教授，主任医师，硕士生导师
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员
中国医师协会外科学分会甲状腺外科委员会委员
中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会常委
浙江省抗癌协会乳腺癌专业委员会副主任委员
浙江省肿瘤诊治质控中心乳腺癌专委会副主任委员
中国医教协会乳腺疾病专委会浙江分会副主任委员
浙江省数理医学学会循证医学专委会副主任委员
浙江省台州市医学会肿瘤外科分会主任委员
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