编者按：乳腺癌是威胁女性健康的首位恶性肿瘤。随着新的治疗手段不断发展，乳腺癌的治疗不断向精准治疗迈进。新型抗体偶联药物（ADC）T-DXd依托其靶向HER2、可裂解的连接子、高肿瘤活性载荷及“旁观者效应”的机制，在DESTINY-Breast03、04研究中大放异彩，成功取代T-DM1成为HER2阳性乳腺癌二线治疗新标准，为HER2低表达乳腺癌的抗HER2治疗奠定基础，并逐步向前线治疗迈进。“肿瘤瞭望”特邀江苏省人民医院查小明教授纵览T-DXd在乳腺癌治疗中的布局，与您一起展望乳腺癌走向治愈。

 

查小明教授：T-DXd是新型的ADC药物，主要由单克隆抗体、连接子和载药三部分组成。抗体部分为曲妥珠单抗，可靶向作用于HER2阳性肿瘤细胞，阻断下游信号通路，保持了抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用（ADCC），具有强大的靶向性。连接子部分与传统ADC药物T-DM1不同，可以在肿瘤细胞内吞后于溶酶体蛋白酶的作用下裂解释放载药。连接位点为IgG的半胱氨酸，具有4个二硫键，还原后产生8个半胱氨酸残基，可以连接8个载药。可裂解的连接子加上较高的药物抗体比，使足够浓度的细胞毒药物渗透到肿瘤细胞膜外，杀伤周围肿瘤细胞，发挥“旁观者效应”，因此T-DXd对HER2阳性和HER2低表达肿瘤细胞均有杀伤作用。其载药是专门为ADC药物设计的exatecan的衍生物deruxtecan(DXd)，作用于DNA拓扑异构酶Ⅰ，抗肿瘤活性是同类药物SN38（伊立替康活性代谢产物）的10倍，是伊立替康的100-1000倍。虽然如此强的细胞毒性使DXd无法直接使用，但通过与单克隆抗体连接赋予其靶向性后，可使之不作用于正常细胞，降低了毒副作用。总之，T-DXd强大的靶向性、可裂解的连接子、高达8:1的药物抗体比、高活性的细胞毒载药以及“旁观者效应”使之有效杀伤肿瘤细胞，是一个令人瞩目的明星药物。

 

查小明教授：T-DXd在晚期乳腺癌领域开展了一系列临床研究。其中DESTINY-Breast03研究比较有名，主要针对晚期HER2阳性乳腺癌二线治疗，使用T-DXd与传统ADC药物T-DM1进行头对头对比。结果显示T-DXd相较于T-DM1，研究者评估的中位无进展生存期（mPFS）为25.1个月vs 7.2个月，客观缓解率（ORR）为79.7%vs 34.2%，疗效优异，具有显著的统计学意义。2022年ESMO公布的该研究亚组数据发现，所入组患者无论前序治疗是否使用过帕妥珠单抗、是否有内脏转移、新发或复发转移性乳腺癌、前序经过几线治疗，T-DXd均较T-DM1取得明显的PFS获益。因此，T-DXd成功取代T-DM1成为晚期HER2阳性乳腺癌二线治疗的新标准。

 

另一项DESTINY-Breast04研究则针对前序经过1-2线化疗的HER2低表达晚期乳腺癌，探索T-DXd与医生选择的化疗（TPC）的疗效和安全性。在传统的治疗中，临床一般对HER2低表达的激素受体阳性乳腺癌采用内分泌治疗，将HER2低表达的激素受体阴性乳腺癌视为三阴性乳腺癌并开展化疗。在本研究中，T-DXd较TPC在HER2低表达的激素受体阳性亚组中mPFS为10.1个月vs.5.4个月，mOS为23.9个月vs.17.5个月，在HER2低表达的激素受体阴性亚组（三阴性乳腺癌）中，mPFS为8.5个月vs 2.9个月，mOS 18.2个月vs 8.3个月，显示了T-DXd对HER2低表达乳腺癌的良好疗效。

 

查小明教授：T-DXd在晚期乳腺癌的疗效令人鼓舞，并逐渐向前线新辅助治疗、辅助治疗进发。在HER2阳性乳腺癌新辅助后未达到病理完全缓解（non-pCR）患者的强化辅助治疗方面，过去KATHERINE研究证实了T-DM1的疗效。DESTINY-Breast05研究在此方面向T-DM1发起头对头挑战，该研究正在进行，计划在全球入纳1600例患者，我国也有17个中心参与进来，令人期待。在HER2阳性乳腺癌新辅助治疗方面，DESTINY-Breast11研究计划在全球纳入624例患者，包括我国19家中心，分为T-DXd单药组、T-DXd序贯THP组以及剂量密集的AC-THP对照组三个队列，主要研究终点是pCR率，次要研究终点包括无事件生存期（EFS）、无浸润性肿瘤复发生存期(IDFS)和OS，以确认T-DXd在新辅助治疗的疗效。临床研究中pCR结果产出较快，相信我们很快就能初步获悉T-DXd的疗效，值得期待。

 

查小明教授：如上所述，DESTINY-Breast03、04研究相继取得了很好的结果，DESTINY-Breast03研究中T-DXd在晚期HER2阳性乳腺癌的优异表现使之取代T-DM1成为晚期二线治疗的金标准。由于T-DXd旁观者效应的存在，DESTINY-Breast04研究显示出了T-DXd对HER2低表达乳腺癌的疗效，改变了传统HER2阴性、阳性的两种分类的认知，形成了HER2阳性、HER2低表达、HER2阴性的分类形式，CSCO BC指南也将这种分类形式予以采纳。基于T-DXd在晚期乳腺癌的良好表现，其在辅助、新辅助治疗领域也在不断探索，希望有更多更好的结果产出。另外，乳腺癌的系统治疗蓬勃发展，T-DXd与免疫治疗、内分泌治疗等联合使用是否会有更好的表现也值得期待。目前，T-DXd已在我国提交上市申请，我们都在持续关注着T-DXd的进展，希望它能够早日获批，早日进入医保，早日在临床中实现广泛可及，造福于我国广大的乳腺癌患者。

 

查小明教授

医学博士，教授，主任医师，硕士生导师

江苏省人民医院乳腺专业组副主任

中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员

江苏省抗癌协会乳腺癌专业委员会常委

江苏省中西医结合学会乳腺病委员会副主委

江苏省妇幼保健协会乳腺疾病分会委员

中国研究型医院学会甲状旁腺及骨代谢疾病专业委员会甲旁亢围手术期处理学组委员

CSCO成员

长期从事普外科临床工作，经验丰富，擅长乳腺疾病的诊治，尤其是乳腺癌的早期诊断和以手术为主的综合治疗。

曾先后赴香港玛丽医院、美国MD.Anderson癌症中心、德国北威州埃森大学医学部交流学习。

 

后记：为促进乳腺领域中外专家的交流与沟通，提高我国乳腺癌患者的整体诊疗水平，推进乳腺癌诊疗迈向创新发展的新征程。肿瘤瞭望媒体在壬寅虎年隆重开办“共君一席话”系列栏目，该项目共分为“天涯共此时、共说此丰年、云影共徘徊、谁与共争锋、百家共争鸣”五个章节，包含中外连线、MDT会诊、热点辩论等多种形式，扫描二维码进入项目专栏，欢迎收藏此网站，更多精彩内容等你来！