编者按：原发性中枢神经系统淋巴瘤(PCNSL)是指位于淋巴结之外的、不常见的非霍奇金淋巴瘤(NHL)的变异体，可发生于脑实质、软脑膜、眼球或脊髓等部位。PCNSL的预后可谓非常惨淡，研究数据表明，未经治疗的PCNSL患者具有迅速致命的病程，确诊后的平均生存期约为1.5个月。近期，LEUKEMIA杂志上发表了IELSG-32研究长达88个月的中位随访结果，比较了不同治疗分组(包括诱导免疫化疗、全身放疗及ASCT)对总体生存、二次肿瘤发生率、非复发死亡率、神经认知功能和其他晚期毒性等方面的差异。《肿瘤瞭望》特整理如下并邀请解放军总医院第五医学中心血液病医学部淋巴瘤科黄文荣教授进行深入解读，以供读者参考。

 

 

近十年来，国际上在原发性中枢神经系统淋巴瘤(PCNSL)的治疗方面取得了重大的进展，尤其是70岁以下的患者，多项研究正致力于PCNSL的治疗探索，IELSG-32是一项国际多中心(覆盖53个国家的医疗中心)，是迄今针对于PCNSL治疗的最大型临床试验，主要比较了两种诱导化疗以及巩固治疗在<70岁的新诊断PCNSL患者中的疗效和安全性差异。在中位随访30个月后，其初步的研究结果显示，MATRix方案(甲氨蝶呤/阿糖胞苷/塞替派和利妥昔单抗)明显比其他两个诱导组更有效，且血液学毒性也易为管理。为了更有力地评估上述不同诱导/巩固治疗方法对PCNSL患者总体生存(OS)、晚期毒性、继发性肿瘤发生率和认知功能障碍的影响，则需要延长随访时间，因此该研究经过中位随访88个月来揭晓上述问题。

 

 

IELSG-32研究共纳入219例≤70岁原发性中枢神经系统淋巴瘤(PCNSL)的成人患者，在诱导期，1:1:1随机分配到接受甲氨蝶呤/阿糖胞苷(A组，n=75)、甲氨蝶呤/阿糖胞苷/利妥昔单抗(B，n=69)或甲氨蝶呤/阿糖胞苷/塞替派/利妥昔单抗(MATRix，C组，n=75)。在经过诱导期后，有167例患者存在治疗反应(≧PR)或疾病稳定(SD)，其中122例可进行疗效评估(A组=36；B组=35；C组=51)，随后118例(4例拒绝巩固治疗)进行第二次随机分组(D和E组)进行巩固治疗，其中D组(n=59)接受全身放射治疗(WBRT)；E组(n=59)则接受高剂量巩固治疗+自体干细胞移植(HDC/ASCT)，详见下图。

 

 

1.疗效结果

 

在有效性方面，中位随访88个月结果显示：①接受MATRix方案治疗(C组)的患者，其无进展生存(PFS)和总体生存(OS)明显优于其他两组治疗患者(图2A和B)；其中，MATRix方案组(C组)的7年PFS和OS分别为52%(95%CI:47~57%)和56%(95%CI:52~60%)，A组的7年PFS和OS则分别为20%(95%CI:3~48%)和21%(95%CI:4~47%)；B组7年PFS和OS则为29%(95%CI:13-47%和37%(95%CI:26~48%)。其中值得指出的是，B组对于A组在OS方面的优势具有统计学意义(p=0.00005)，详见下图。

 

 

②另外，尽管随访时间较长，但在D/E两个巩固组之间的PFS和OS并没有差异(图2C和D)，D组7年PFS和OS为55%(95%CI:50~60%)及63%(95%CI:60~65%)，E组的7年PFS及OS分别为50%(95%CI:43~56%)和57%(95%CI:53~61%)，详见下图。PFS和OS比较的HR分别为1.15(p=0.46)和1.25(p=0.26)，当对每个方案的人群进行分析时，也获得了类似的生存结果(数据未显示)。

 

值得指出的是，经MATRix方案(C组)诱导治疗的患者，无论后续接受ASCT(n=25)或WBRT(n=31)，其7年OS分别达到了71%及70%，要优于其他两组。

 

 

③在临床上，脑脊液中细胞学阳性(CSF cytology positive)会对WBRT的应用存在限制。该研究中162例患者检测了其CSF细胞学状态，其中34例为阳性，结果表明CSF累及与生存结局并无相关性，CSF细胞学阴性的患者7年PFS为32%，阳性者7年PFS则为38%，而CSF细胞学状态不明者7年PFS则为35%。在这三组中，经过MATRix方案(C组)诱导治疗的患者较之于A/B两组具有更佳的PFS，A/B/C组的7年PFS分别为9%vs 30%vs 69%(p=0.007)。

 

2.疾病或治疗相关事件

 

在整个试验观察期间发生的事件见表1，概括如下:①15例(7%)患者在诱导期间(n=13)或ASCT期间(n=2)死于毒性。②66例患者发生疾病进展(PD)：57例患者在诱导期间；4例患者在WBRT后；ASCT后在2例其中C组明显较少见。③在中位随访88个月时，51例患者有治疗反应的患者出现了复发，其中A/B/C组复发例数分别为19/17/15。④在接受挽救性治疗的75例患者中，有7例(9%)死于与淋巴瘤不同的原因：细菌感染(n=4)、静脉曲张病毒脑炎、脑梗死和猝死。⑤在3年后复发的患者，其复发后的生存率明显优于在第2和第3年期间复发的患者，复发后2年生存率分别为70±11%(3年后复发)vs 11±4%(第2年复发)和12±8%(第3年复发)，p=0.001。

 

 

3.不同巩固治疗对于认知功能及生活质量的影响

 

采用神经心理检测及简易精神状态检查(MMSE)对认知功能进行评估，生活质量(QoL)则应用EORTC-QLQ进行评分。在参与评估的患者中发现，接受全脑放射治疗(WBRT)对于患者的注意力集中功能、执行功能有较明显的损害；而接受ASCT的患者，其认知功能损害则明显更轻，QoL也要显著优于WBRT组。两组患者的MMSE未见明显差异。

 

 

该研究通过长达7年多的随访表明，MATRix方案诱导治疗能使原发性中枢神经系统淋巴瘤(PCNSL)的长期生存得到进一步改善，无论后续接受WBRT或ASCT，7年OS均达到70%左右。

 

 

黄文荣教授：原发中枢神经系统淋巴瘤作为一种罕见疾病，国际结外淋巴瘤协作组开展的IELSG32研究可以给我们很多启示。IELSG32研究作为一个国际多中心前瞻性随机对照研究，在设计上非常好，进行了两次随机。第一次随机主要比较不同的诱导治疗方案疗效；第二次随机则是比较自体造血干细胞移植(ASCT)和全脑放疗(WBRT)作为巩固治疗的优劣。该研究曾于2016和2017年先后在在Lancet Haematol杂志发表了相关研究结果，间隔约5年，这次再在Leukemia杂志发表了该研究的7年长期随访结果则更具临床指导价值。此次长期随访的主要亮点在诱导治疗对于生存的影响，该研究的长期随访结果揭示有效的诱导治疗能够取得更好的长期生存。IELSG32研究中，MATRIX方案诱导治疗组(C组)的7年PFS高达52%，而MA组和R-MA组的则7年PFS只有20和29%。这与MATRIX方案诱导治疗后有效率更高（ORR87%）、缓解深度更深(CR49%)有关，只有通过有效的诱导治疗后病人才有机会获得巩固治疗，从而达到治愈疾病的目的。

 

但IELSG32研究也提到MATRIX方案毒副反应更高，尤其是重度骨髓抑制和粒缺伴发热发生比例更高。英国、意大利和德国的多中心真实事件研究发现，MATRIX方案的治疗相关死亡达到6%，近75%的患者因为不耐受需要减量或者换方案。因此，MATRIX方案适合于年龄<60岁、体能较好、输血保障充分和多学科会诊支撑保障比较好的医疗中心。为了改善诱导治疗，同时降低毒性，我们牵头全国7家中心在大剂量MTX（3.5g/m2）基础上联合利妥昔单抗和靶向药奥布替尼，34例患者有效率高达100%，完全缓解率高达62%，疗效不劣于大剂量化疗的MATRIX方案，但是毒性显著低于MATRIX方案，并且老年患者也可耐受（该研究结果已投稿美国血液学年会）。

 

此次IELSG32研究长期随访的结果还有一个亮点就是有效的治疗可以克服伴有脑脊液/脑膜受累的不良预后。在研究中162例患者中伴有脑脊液受累患者34例，脑脊液受累在IELSG32研究中没有成为影响预后的因素，说明通过大剂量MTX为基础的诱导化疗和自体造血干细胞移植或WBRT巩固治疗可以克服脑脊液/脑膜受累带来的不良影响，但还需要更多的资料来进一步验证。研究中也显示，自体造血干细胞移植对于脑脊液/脑膜受累患者的疗效优于全脑放疗，7年无病进展分别为67%和40%。IELSG研究7年随访的结果也进一步证实了自体造血干细胞移植治疗原发中枢神经系统淋巴瘤的优势，自体造血干细胞移植和全脑放疗作为巩固治疗，虽然复发没有明显差别，但是自体移植组的7年非复发死亡率明显低于全脑放疗组（8%vs 20%）；同时全脑放疗组的认知功能和生活质量出现明显下降，而自体造血干细胞移植组则显著改善。IELSG32研究长期随访结果还显示，诱导治疗后PR和CR患者在自体造血干细胞后的7年无病进展生存率分别为46%和69%。因此，IELSG研究的长期随访也进一步证实了自体造血干细胞移植在原发中枢神经系统淋巴瘤巩固治疗中的优先地位。

 

 

解放军总医院第五医学中心血液病医学部淋巴瘤-浆细胞疾病科以原解放军307医院淋巴瘤科为基础，整合原301医院及在京主要部队医院血液科的淋巴瘤和浆细胞疾病方面专家重组而成，有普通病房床位53张，移植病床12张，为全国最大的淋巴瘤-骨髓瘤诊疗中心之一。原301医院血液科副主任黄文荣教授被任命为解放军总医院重组后的首任淋巴瘤-浆细胞疾病科主任，目前年收治患者近3000例次，其中初诊淋巴瘤400余例、初诊骨髓瘤150余例，每年完成自体移植近100例；并以老年淋巴瘤-骨髓瘤、肾功能不全多发性骨髓瘤和原发中枢神经系统淋巴瘤的自体造血干细胞移植为特色。