HER2阳性乳腺癌早期治疗进展后的一线治疗策略该如何进行选择？2022年8月16日19:00～20:00，在二位导师——复旦大学附属肿瘤医院张剑教授和广东省中医院陈前军教授的带领下，一场关于“HER2阳性乳腺癌早期治疗后1年内发生进展的患者一线使用T-DXd还是THP？”的辩论拉开。
编者按：HER2阳性乳腺癌早期治疗进展后的一线治疗策略该如何进行选择？2022年8月16日19:00～20:00，在二位导师——复旦大学附属肿瘤医院张剑教授和广东省中医院陈前军教授的带领下，一场关于“HER2阳性乳腺癌早期治疗后1年内发生进展的患者一线使用T-DXd还是THP？”的辩论拉开。正方辩手——甘肃省肿瘤医院党会芬医生、甘肃省肿瘤医院王玉凤医生为“T-DXd”据理力争，反方辩手——深圳市罗湖区人民医院张健医生、深圳市人民医院孙倩医生则捍卫“THP”的治疗地位。本文特将辩论赛内容进行整理，以飨读者。
会议伊始，张剑教授、陈前军教授分别发表了致辞，二位主席首先对参会专家表示了感谢，并逐一对正方辩手和反方辩手进行了介绍，随后辩论赛正式开始。
陈述环节
正方一辩——甘肃省肿瘤医院王玉凤医生首先阐明了自己的观点，认为HER2阳性乳腺癌早期治疗进展后的一线治疗应优选T-DXd。而后，王玉凤医生将辩论题目拆解为三个部分：一年内进展如何进行定义？何为一线治疗？早期治疗的方案又有哪些？并逐一进行了论述。
王玉凤医生提到，根据NCCN、ASCO等各大指南推荐，既往曲妥珠单抗（H）经治患者一年内疾病进展判定为H原发耐药，可直接进入二线抗HER2治疗，而未经H治疗人群一年内进展判定为H敏感人群。对于耐药和敏感的患者，是否需要根据CLEOPATRA研究给予一线THP方案进行治疗，仍需商榷；且CLEOPATRA研究开展时间距今已有十余年，此方案是否依然适用当前的治疗需求也不得而知，CLEOPATRA研究中并未纳入曲妥珠单抗原发耐药的患者，因此没有研究证据证明双靶治疗对原发耐药患者是否有效。
王玉凤医生指出，对于HER2+晚期乳腺癌的治疗，指南逐步淡化了一线、二线的概念，但在临床实际治疗中也要根据患者对H治疗的敏感性进行分层，从而选择最优治疗方案。由此看来，题目中的“一线”可以理解为复发转移后经治的第一个方案。ASCO、NCCN、ESMO等指南推荐T-DXd可作为HER2+晚期乳腺癌THP经治一年内复发转移后的首选方案。
早期乳腺癌患者以治愈为目标，因此，我们应不断探索辅助强化治疗的新方案，使更多新药进入早期阶段。对于HER2阳性早期乳腺癌患者，其新辅助治疗后的辅助治疗策略应对人群进行细化分层，使其有更好的治疗疗效。对于晚期患者，也应找到最佳的治疗策略，最大程度缓解病情，延长患者PFS和OS。
王玉凤医生提到，虽然CLEOPATRA研究结果奠定了曲帕双靶一线治疗的地位，但并不是双靶治疗对所有的患者都获益。从CLEOPATRA研究中可以看到，曲妥珠单抗经治的患者“一线”接受曲帕双靶方案PFS获益更低，OS改善值更少；PERUSE研究中曲妥珠单抗经治人群双靶疗效下降。这说明THP方案并不是所有HER2+晚期乳腺癌患者“一线”治疗的最佳选择。
对于曲妥珠单抗经治的患者，应如何进行下一步的药物治疗选择？王玉凤医生介绍到，DB-03研究中T-DXd组纳入的0-1线人群达到了50%，因此，可以得出对于6个月内疾病快速进展的患者，T-DXd是“一线”优选方案。另外，从入组人群来看，DB-03研究纳入了100%曲妥珠单抗经治、62%帕妥珠单抗经治、16%TKI经治的患者，而CLEOPATRA研究、PUFFIN研究中纳入了10%和11.1%的曲妥珠单抗经治人群，帕妥珠单抗和TKI经治人群为0，DB-03研究的PFS、CR率更是优于CLEOPATRA研究。由此可以看出DB-03研究结果填补了曲帕双靶经治人群的空白，使曲妥珠经治患者的“一线”治疗方案选择更加明确。且在探索性分析中，不论HR状态、是否前期接受过帕妥珠单抗的治疗，亚组分析中都观察到了一致的PFS和ORR获益。
王玉凤医生最后补充了T-DXd药物机制在HER2耐药中的优势，她提到面对H治疗失败的耐药机制，单抗类和TKI类药物只能望而兴叹，而T-DXd作用的HER2靶点为标记性靶点，绕过了耐药机制的信号通路，通过胞吞进入细胞内，释放载药T-DXd，诱导细胞凋亡，通过旁观者效应杀伤周围肿瘤细胞。基于T-DXd独特的作用机制，能够起到了1+1＞2的效果。
总之，T-DXd机制独特，疗效强劲，HER2+乳腺癌早期治疗后一年内发生进展的患者，“一线”治疗应优选T-DXd。
反方一辩——深圳市罗湖区人民医院张健医生在辩论中首先阐明了自己的观点，HER2阳性乳腺癌早期治疗后1年内发生进展的患者一线优选THP方案。张健医生指出，在单靶治疗时代，BCIRG 006研究和HERA研究都表明，约10%的人群会在停药一年内出现复发。进入双靶治疗时代，APHINITY研究提示，曲帕双靶治疗一年内出现进展的人群不足5%。随后，张健医生将HER2阳性早期治疗后1年内发生进展的患者分为了四类，一是没有经历靶向治疗的人群，二是单靶治疗之后的人群，三是HP双靶治疗之后的人群，四是新辅助non-pCR之后应用T-DM1的人群。
张健医生解释到，对于没有经历过靶向治疗的人群，CSCO BC指南指出，既往早期乳腺癌没有经历过靶向治疗的人群可以在晚期治疗中应用靶向治疗。CLEOPATRA研究中入组了很多没有经历过靶向治疗的人群，从其夯实的PFS和OS数据中可以看出，晚期乳腺癌没有应用过靶向治疗药物，应优选THP方案。
对于单靶治疗之后出现进展的人群，如果选择双靶治疗，其疗效如何？张健医生从曲帕双靶的作用机制出发，并结合CLEOPATRA研究、PERUSE研究、RePer研究、意大利真实世界研究数据总结到，即使单靶治疗后出现肿瘤体积扩大或肿瘤进展，患者再次应用双靶治疗，仍然能达到很好的治疗效果。
张健医生认为，HP双靶经治后出现进展的人群占比并不多，DB-03研究是二线治疗的研究，并不能为HER2阳性早期治疗后1年内发生进展的患者治疗提供更多依据。RePer研究入组了一部分辅助治疗完成后一年内出现进展的人群，可以观察到其疗效并没有降低。目前各大指南晚期一线治疗策略，仍然是推荐THP方案。在各项META分析中，曲帕双靶也仍然是一线治疗的最佳方案。另外，双靶治疗之后出现进展的患者，序贯双靶治疗仍然能从中得到一定的获益。因此，双靶治疗进展之后，也应优选THP方案。
对于新辅助治疗后的non-pCR患者，应用T-DM1进行强化治疗。CSCO BC指南推荐，新辅助non-pCR患者，应根据MP分级进行后续治疗，当MP分级为3级和4级时，仍然推荐双靶治疗。
最后，张健医生指出，对于晚期乳腺癌患者的治疗要兼顾多个方面，如OS、不良反应、药物经济学等。THP方案有医保政策为其保驾护航，可及好、获益高、更为安全。另外，晚期化疗的乳腺癌患者主诉也非常重要，不良反应也是药物选择中值得重视的一个方面。所以，从药物安全性和经济学角度看，我认为HER2阳性乳腺癌早期治疗后1年内发生进展的患者一线优选THP方案。
自由辩论环节
在陈前军教授的主持下，辩论赛进行到自由辩论环节，正反双方二辩选手出场进行了各自的论述。
反方二辩——孙倩医生首先反问正方辩友一个问题：T-DXd目前在HER2阳性乳腺癌的治疗中有获益的研究为DB-03研究，但获益仍处在二线治疗，T-DXd与THP头对头对比的研究（DB-09研究）还没有结论，在这样的情况下，您对于晚期乳腺癌一线选择T-DXd的依据是什么？
正方二辩——党会芬医生回答：在DB-09研究中，T-DXd向HER2阳性晚期乳腺癌一线发起了冲击，直接挑战了曲帕双靶的一线地位。虽然目前数据没有公布，但也令人期待。我方选择T-DXd，是因为在DB-03研究中有50%以上的人群是0-1线的人群，并且在DB-03研究中，100%为曲妥珠单抗经治，62%帕妥珠单抗经治，50%以上两线的人群中经研究者评估的中位PFS都达到了25.1个月，因此，我方认为它是可以用于“一线”治疗的。
反方一辩——张健医生：作为一个临床医生，患者临床方案的选择，我认为其一，要有很夯实的循证医学证据；其二，指南中要有相关的推荐。所以我不同意对方辩友对我们问题的回答。针对对方辩友反复提到的DB-03其50%的人群为0-1线，我认为对方存在偷换概念的嫌疑，我们今天所讨论的人群是HER2+乳腺癌早期治疗之后一年内进展的人群。我们再来关注今天的辩题，针对的是整个HER2阳性乳腺癌人群，其中更多的人群应该是单靶治疗之后，或者是没有应用靶向治疗的人群，所以我并不认为刚才对方辩友完全回答了我方的问题。
正方二辩——党会芬医生提问：指南推荐曲妥珠单抗再使用人群是辅助治疗结束一年后复发，为什么时间节点为一年内？
反方一辩——张健医生回答：目前临床对于曲妥珠单抗耐药和复发的时间点判定是有争议的。CLEOPATRA研究是以12个月为界值的，而DB-09研究中界值为6个月，因此，我们在临床操作中并不能完全根据指南进行时间点的界定，反而更应根据真实世界的数据，关注整体HER2阳性乳腺癌患者的治疗。
正方二辩——党会芬医生提问：THP方案成为新辅助/辅助大多数人群选择，应如何克服HP耐药？
反方一辩——张健医生回答：第一，今天主题为“HER2阳性乳腺癌早期治疗后1年内发生进展的患者应选择哪种治疗药物”，并未将耐药作为重点讨论内容；第二，对方辩友在辩论过程中将DB-03研究与CLEOPATRA研究、PUFFIN研究进行了对比，这三项研究在入组人群、入组时间及患者经治线数上并不可同日而语，因此，这并不符合辩论逻辑。
反方二辩——孙倩医生反问：对于晚期乳腺癌，我们应尽可能延长其生存期。CLEOPATRA研究证实，双靶方案为患者提供了较好的PFS和OS数据，若患者出现疾病进展后，也有更多药物可供选择。对于T-DXd治疗进展后，您是否还有可用的治疗策略？
正方二辩——党会芬医生回答：关于晚期用药顺序，正如江泽飞教授所比喻的“强震如果躲不过，还有躲余震的机会吗？”这提示我们治疗效果好的药物，更要放到前线应用。目前药物种类越来越多，效果越来越好，后续是否可以换用另外一种ADC或其他类型药物，期待更多数据支持。
正方二辩——党会芬医生提问：在曲妥珠单抗耐药进展的脑转移人群中，THP的应用价值有多大？
反方一辩——张健医生回答：同意对方辩友提出的“好药先用”的策略，但好药是应该在对的时间点用到对的患者治疗中。目前针对脑转移人群，没有研究显示THP能降低脑转移的发生，因此在没有循证医学证据的前提下，我方不认为要通过明显的靶点指导后续药物的应用。
总结陈词
正方二辩——党会芬医生总结：HER2阳性乳腺癌早期治疗进展后的一线治疗应优选T-DXd。理由如下：H耐药一年内进展人群优选T-DXd；THP无法克服PIK3CA突变；脑转移人群数据中，T-DXd疗效优于THP；T-DXd安全性整体可防可控，逐渐得到各大指南认可。
反方二辩——孙倩医生总结：从CLEOPATRA研究10年随访数据得出，THP一线治疗HER2阳性晚期乳腺癌实现了最长OS获益，亚组分析也证实，无论既往是否接受曲妥珠单抗（新）辅助治疗，患者均能从曲帕双靶一线治疗中获益。COMACHI研究、PERUSE研究、REPER等多项曲帕双靶晚期一线研究均表明，曲妥珠单抗（新）辅助治疗进展后，不影响曲帕双靶+化疗一线治疗的生存获益。此外，双靶治疗相关研究中未发现帕妥珠单抗新的或非预期性的安全性信号，且双靶治疗可及性更好，是各大指南所推荐的标准一线治疗方案。因此，HER2阳性乳腺癌早期治疗进展后的一线治疗应优选THP。
张剑教授点评：对于耐药和敏感的人群定义，当前临床还存在一些争议。自由辩论阶段，正方党会芬医生进行攻辩，反方一辩张健医生积极进行回应，但提问较少，可以看出对方在辩论策略上进行了分配。总体来看，正方主要从指南规定进行明确陈述，并对入组人群及当前的诊疗现状进行分析，将自己的观点进行明确阐述，从而凸显了T-DXd的治疗选择地位。反方则从药物可及性、药物经济学等有利因素出发进行了辩论。
陈前军教授点评：总体来看，双方辩手都进行了充分的准备，思路清晰。正方的陈述有其独到之处，反方也很好的抓住了辩题中存在的漏洞进行申辩。在辩论中我认为正方没能很好的把握治疗时间这一个概念，但却反复提到了脑转移这一点进行了反击。反方在辩论中仅仅抓住“分类而治”这一点进行辩论，但辩论中也存在一定的问题，如选择的一些研究数据并不能很好的佐证论点。总之，就今天的辩题而言，我认为应抓住患者既往是否应用过大分子单抗进行决策，此外，药物可及性、患者肿瘤负荷、转移部位也应重点进行关注。
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专家简介
陈前军 教授
医学博士，主任医师，博士研究生导师
广东省中医院乳腺科大科主任
广州中医药大学中医外科学学术带头人
中华中医药学会乳腺病分会 主任委员
广东省中医药学会乳腺病专业委员会 主任委员
广东省医学会外科分会乳腺学组副组长
中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌专委会委员
中国抗癌协会（CBCS）乳腺癌专委会青委委员
广东省“杰出青年医学人才”
广东医院最强科室实力中青年医生
《广州中医药大学学报》编委
《中国癌症防治杂志》编委
《Gland Surgery》杂志审稿专家
美国UCLA乳腺中心访问学者
张剑 教授
复旦大学附属肿瘤医院 一期临床研究病房行政主任
主任医师 上海市“医苑新星”杰青人才获得者
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会 常委
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会青委会 副召集人
长江学术带乳腺联盟 YBCSG 主委
中国研究型医院协会乳腺专业委员会青委会 副主委
国家抗肿瘤药物临床应用监测青委会 副主委
乳腺癌整合防治全国专家委员会青委会 副主委
上海市抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会 候任主委
上海市抗癌协会肿瘤药学专业委员会 副主委
CSCO肿瘤支持与康复治疗专家委员会 常委
CSCO青年专家委员会 常委
CSCO乳腺癌专家委员会 委员
国家食品药品监督管理总局CDE首批化药临床兼职审评员
《Diseases ＆ Research》副主编
《Translational Breast Cancer Research》、《Gland Surgery》编委
第一/共同第一/通讯作者发表SCI论文40余篇（《Lancet Oncol》等）
党会芬 医生
甘肃省肿瘤医院特需病房 主治医师，硕士研究生
甘肃省抗癌协会会员
肿瘤生物治疗专业委员会会员
肿瘤靶向治疗专业委员会会员
中西医结合肿瘤专业委员会会员
参与编撰著作2部 参与省级课题2项
王玉凤 医生
肿瘤学博士在读，主治医师
2014年毕业于兰州大学，获肿瘤学硕士学位，2014年7月甘肃省肿瘤医院工作至今。2020年9月攻读兰州大学肿瘤学博士学位。主攻方向为乳腺癌的化疗、转化治疗、靶向治疗、内分泌治疗、免疫治疗及基础研究。主持在研甘肃省卫生行业科研计划项目1项，参与兰州市科技局指导性项目1项，参与国自然项目1项。发表SCI论文3篇，国家级核心期刊论文10余篇。
孙倩 医生
深圳市人民医院乳腺外科 主治医师 医学博士
深圳市医师协会乳腺青年及健康科普学组委员
擅长乳腺癌的手术及综合治疗
发表SCI论文3篇
张健 医生
罗湖区人民医院甲乳外科 主治医师
深圳市医师协会乳腺专科医师分会 理事
深圳市医师协会甲状腺专科医师分会 理事
深圳市中医药学会乳腺病专业委员会 常委
深圳市医学会乳腺病专业委员会青委会 委员兼学术秘书
深圳市健康管理协会MDT乳腺癌青年学组 副组长
深圳市医师协会甲状腺专科医师分会青年学组 组员
深圳市医师协会乳腺专科医师分会青年学组 组员
2019年CSCO乳腺癌规范化诊疗大赛南区半决赛 冠军
2019年CSCO乳腺癌规范化诊疗大赛全国总决赛 二等奖
2019年SIBCS规范化诊疗查房大赛全国总决赛 卓越之星
2020年乳腺癌中青年医师病例演讲大赛广东赛区 冠军
2021年中国中部乳腺癌高峰论坛青年自由辩论赛 一等奖
2021年中国教育协会肿瘤转移专委会病例演讲大赛全国总决赛 三等奖
京公网安备 11010502033352号