乳腺癌患者随年龄和接受的治疗影响，均会引起CTIBL（肿瘤治疗引起的骨丢失；cancer treatment-induced bone loss，CTIBL），CTIBL引起的骨折会使乳腺癌患者的生存质量和生存率显著降低，而随着早期乳腺癌患者生存期的延长，早期乳腺癌患者的骨健康管理（包括骨丢失和骨转移）受到越来越多的关注。
编者按：乳腺癌患者随年龄和接受的治疗影响，均会引起CTIBL（肿瘤治疗引起的骨丢失；cancer treatment-induced bone loss，CTIBL），CTIBL引起的骨折会使乳腺癌患者的生存质量和生存率显著降低，而随着早期乳腺癌患者生存期的延长，早期乳腺癌患者的骨健康管理（包括骨丢失和骨转移）受到越来越多的关注。2022年ASCO大会上，ABCSG-18试验中3425例患者的骨折率和生存结果的数据公布，《肿瘤瞭望》特邀福建省立医院叶松青教授为我们对该项研究进行介绍和点评。
研究简介
ABCSG-18试验是一项前瞻性、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期试验（NCT00556374），纳入3425例绝经后早期HR+乳腺癌患者，这些患者于2006年～2013年在58家试验中心接受AI治疗，随机接受Denosumab （Dmab）60mg或安慰剂皮下注射，每6个月一次（q6m）。主要终点为首次临床骨折时间，次要疾病结局相关终点为无病生存期（DFS）、无骨转移生存期（BMFS）和总生存期（OS）。
此次ASCO年会上报告了ABCSG-18试验的最终长期结果：中位随访时间为8年，中位治疗时间为5年。与安慰剂组相比，Dmab组改善了DFS[309例 vs. 368例DFS事件，风险比（HR）0.83，95%CI：0.71～0.97，P=0.016]，9年DFS绝对差异为3.5%（79.4% vs. 75.9%）。当删失晚期交叉和使用抗吸收药物时，证实了DFS差异（HR 0.82，P=0.010）。
Dmab组BMFS改善19%（HR 0.81，95%CI：0.65～1.00，P=0.047），未删失分析OS改善20%（127 vs 158例OS事件，HR 0.80，95%CI：0.64～1.01，P=0.065），删失后OS改善26%（HR 0.74，95%CI：0.58～0.94，P=0.013）。
既往报告的临床骨折事件显著减少甚至长期持续，Dmab组201例骨折，安慰剂组255例骨折（HR 0.76，95%CI：0.63～0.92，P=0.004）。该（低）骨保护剂量下的Dmab辅助治疗未报告新的毒性，尤其是未发生ONJ（下颌骨坏死）。
结论：在AI治疗期间，Dmab辅助治疗60mg每6个月一次是安全的，并且在长期治疗中能显著减少治疗诱发的临床骨折。在ABCSG-18的描述性最终长期分析中，DFS、BMFS和OS获得了改善。研究认为，考虑地舒单抗辅助治疗可作为绝经后HR+乳腺癌患者的常规临床用药。
专家点评
2015年5月，Lancet正刊发表ABCSG-18试验1年研究结果：1.AI联合地舒单抗使用，首次发生骨折的临床时间明显延迟（风险比为0.50，95% CI：0.39～0.65，P＜0.0001）；2. AI联合地舒单抗组骨折总数低于安慰剂组，无论是基线T值≥-1亚组（风险比为0.44，95% CI：0.31～0.64，P＜0.0001）还是基线T值＜-1亚组（风险比为0.57，95% CI：0.40～0.82，P=0.002）。
2019年2月，Lancet肿瘤学分册在线发表ABCSG-18试验5年结果表明：地舒单抗组的DFS率显著提高（风险比为0.82，95% CI：0.69～0.98，P=0.026）；地舒单抗组的5年DFS率为89.2%（95% CI：87.6～90.8），8年DFS率为80.6%（95% CI：78.1～83.1），而安慰剂组5年DFS率为87.3%（95% CI：85.7～89.0），8年DFS率为77.5%（95% CI：74.8～80.2）。
此次ASCO大会研究数据的进一步更新，整体上每半年皮下注射60mg地舒单抗可以显著减少激素受体阳性早期乳腺癌绝经后女性患者AI辅助治疗期间临床骨折风险、显著减少无病生存事件发生风险，中位随访时间为8年，中位治疗时间为5年，9年DFS绝对差异为3.5%（79.4% vs. 75.9%），且该剂量下的治疗耐受性良好，毒性可接受且ONJ未增加。
然而，在2019年12月，Lancet在线发表国际多中心随机对照D-CARE三期临床研究，探讨地舒单抗能否提高早期乳腺癌标准术后辅助治疗或术前新辅助全身治疗和局部区域治疗的无骨转移生存率。在该研究中从术前新辅助或术后辅助化疗开始，前半年每3～4周、半年后每12周皮下注射120mg地舒单抗或安慰剂，合计5年。D-CARE结果分析显示，使用更高剂量和更高频率地舒单抗和安慰剂组之间无骨转移生存期无差异，同时还存在ONJ高风险（5%），遗憾的是试验为阴性结果。
两个研究结果不一致可能原因为：研究的入组人群复发风险不同，D-CARE研究纳入更多高复发风险的乳腺癌患者，同时辅助治疗方案也不同（例如，减少使用化疗和不同的剂量方案），对研究结果造成偏差。为什么较低的剂量可能比在D-CARE中使用较高的剂量更有效仍然不清楚。
骨改良药物地舒单抗能否作为乳腺癌的辅助治疗？
ASCO指南认为，骨改良药物可以提高乳腺癌患者BMD，降低骨折发生的风险，推荐唑来膦酸用于预防和治疗CTIBL，地舒单抗用于治疗CTIBL。
CCO指南和ASCO临床实践指南认为，对于所有绝经后（自然绝经或OFS治疗等诱导绝经）的原发乳腺癌患者，无论HR和HER2状态如何，都应接受双膦酸盐治疗。专家组建议尽早开始双膦酸盐治疗，即在术后3个月内或辅助化疗结束2个月内开始双膦酸盐治疗。推荐唑来膦酸（4mg，每6个月1次，静脉注射，持续3年；或4mg，每3个月1次，静脉注射，持续2年）或口服氯膦酸（1600mg/d，口服，持续2～3年）或口服伊班膦酸（50mg/d，口服，持续3年）可作为乳腺癌患者全身治疗的辅助用药。
三种双膦酸盐在Ⅰ-Ⅲ期乳腺癌患者中的疗效是相当（SWOG S0307研究：Ⅲ期RCT纳入6097例患者），DFS和OS均无差异。
关于双膦酸盐用药时长，最新的ASCO指南推荐2-3年，而ESMO骨健康指南推荐2-5年。一般的临床试验推荐的都是3到5年，2021年发表的Ⅲ期临床研究SUCCESS A结果提示，在早期乳腺癌患者中，无论其绝经状态如何，双膦酸盐唑来膦酸辅助治疗5年和2年的无进展生存期（DFS）和总生存期（OS）均没有差异。该研究结果表明，在早期乳腺癌患者中，从2年延长至5年唑来膦酸辅助治疗并不能改善DFS或OS，提示目前推荐的双膦酸盐辅助治疗持续时间为3～5年可能可以减少。但是临床实践中需要根据实际情况进行选择，有延迟复发风险的病人应用的时间要更长，甚至可达到5年。
骨改良药物被用于早期乳腺癌患者辅助治疗时，除了证实预防骨丢失以外，还有预防骨转移和抗肿瘤的作用，对肿瘤细胞和破骨细胞均有促进凋亡、抑制增殖的作用。既往双膦酸盐在乳腺癌辅助治疗中用于预防作用研究结论不一致，仍存争议，而自2015年Lancet发布了早期乳腺癌临床试验协作组（EBCTCG）大型荟萃分析后，证实双膦酸盐在绝经后乳腺癌患者辅助治疗中的价值：双膦酸盐不但显著提高乳腺癌AI导致的低骨量患者骨密度，显著降低AI治疗乳腺癌患者骨折风险，而且使骨转移风险下降28%，乳腺癌相关死亡风险降低18%。NCCN指南认为，骨改良药物具有预防和治疗骨转移的作用。
地舒单抗作为骨保护制剂在早期乳腺癌辅助治疗减少乳腺癌转移复发证据仍然不足，也缺乏直接比较地舒单抗与双膦酸盐作为辅助治疗的研究数据。期待更多强有力的证据，来支持关于抑制rankl可能具有直接和实质性的在辅助治疗中抗癌作用的假设。
早期乳腺癌女性患者的骨健康管理中国专家共识（2022年版）指出，必要的全身治疗是早期乳腺癌患者骨转移预防的重要方式。在有效的全身治疗的基础上，双膦酸盐的应用可进一步降低骨转移发生的风险，并可能带来生存获益（专家共识度：100%）。早期乳腺癌患者骨改良药物的使用方式目前看来总体上是安全的，但仍有非常罕见的不良反应发生，故推荐肿瘤相关治疗前进行口腔卫生指导、全面口腔检查、完成拔牙等口腔操作（专家共识度：85%）。
叶松青教授
福建省立医院
福建省立医院肿瘤外科 主任医师 行政副主任
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌专家委员会委员
中国医师协会肿瘤医师分会乳腺癌学组委员
长江学术带乳腺联盟副主任委员
福建医学会乳腺病学分会副主任委员
《Gland Surgery》编委、《中华乳腺病杂志》特邀编委
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