编者按：2022年ASCO-GU大会已经落下帷幕。本次会议上，来自北京大学肿瘤医院、上海交通大学仁济医院、华西医院、湘雅医院等中心的10项中国研究入选壁报展示（Poster Session），在国际舞台上传递“中国好声音”。尤其是在晚期尿路上皮癌领域，POLARIS-03、RC48-C014是国内多中心协作完成的临床试验，其所探索的治疗方案也是地地道道的中国原研药物。《肿瘤瞭望》特邀北京大学肿瘤医院盛锡楠教授与大家分享2022年ASCO-GU的“中国好声音”，见证中国原研方案的崛起。

 

《肿瘤瞭望》：请您介绍一下国内晚期尿路上皮癌的治疗现状，以及今年ASCO-GU大会上，您和研究团队在该领域带来的研究成果？

 

盛锡楠教授：目前国内晚期尿路上皮癌一线治疗仍以GC等化疗为主，对于顺铂不耐受的患者可以替换为卡铂或紫杉，也可以选择免疫治疗，但国内尚未有晚期尿路上皮癌一线治疗获批的PD-1/L1产品。对于二线治疗，大多数为化疗进展的患者，CSCO等国内指南建议优先考虑免疫治疗，包括特瑞普利单抗、替雷利珠单抗、帕博利珠单抗等，但替雷利珠单抗需用于PD-L1高表达的患者，帕博利珠单抗在国内尚无晚期尿路上皮癌适应症，而特瑞普利单抗是唯一一款无需考虑PD-L1表达水平，且进入医保目录的晚期尿路上皮癌免疫治疗，覆盖人群广、可及性好；此外，有明确靶点的患者还可以选择靶向治疗，比如厄达替尼适用于FGFR2/3突变患者，但在国内还没有获批上市；国产原研的ADC类药物维迪西妥单抗（RC48）则已获批用于既往接受过系统化疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者，但主要用于HER2过表达（ICH 2+/3+）人群。

 

特瑞普利单抗的获批主要基于POLARIS-03研究的积极结果，该研究是由我院郭军教授、上海交通大学医学院附属仁济医院黄翼然教授领导的国内多中心、II期研究，本次ASCO-GU大会上我们更新了2年随访的数据，再次向国际同行展现了中国原研方案的风采。

 

在2022年ASCO大会上，北京大学肿瘤医院的研究团队共有4项尿路上皮癌相关研究成果入选壁报展示，除了前面提到的POLARIS-03研究随访2年数据更新，我们还报道了特瑞普利单抗联合维迪西妥单抗治疗晚期尿路上皮癌的RC48-C014研究，以及两项有关HER2表达水平预测尿路上皮癌患者预后及二线免疫治疗疗效的研究。值得一提的是，POLARIS-03、RC48-C014是完全来自中国多中心研究的原创方案，凝聚了中国研究者的智慧。

 

《肿瘤瞭望》：结合当前晚期尿路上皮癌免疫治疗进展，请您介绍一下POLARIS-03的研究设计和既往报道结果？

 

盛锡楠教授：我们知道BGB-A317-204、POLARIS-03均是国内原研PD-1产品针对化疗失败晚期尿路上皮癌患者二线治疗的II期研究，但前者主要针对PD-L1阳性患者，而POLARIS-03研究包括了PD-L1阳性和阴性的患者（PD-L1阴性患者比例：64%），这是国内首个在晚期尿路上皮癌非选择人群中探讨二线免疫治疗的临床研究，且该研究入组也包括了经多线失败的患者，多数（87.4%）患者存在内脏转移。

 

POLARIS-03的主要终点是IRC评估的ORR，去年发表在Clinical Cancer Research杂志上的数据显示，特瑞普利单抗在总体人群和PD-L1阳性人群中的ORR分别为25.8%和42%，ITT人群的DOR、PFS和OS分别为19.7个月、2.3个月和14.4个月。在BGB-A317-204研究中，替雷利珠单抗单抗针对PD-L1阳性患者的ORR约为25%，KEYNOTE-045研究中，帕博利珠单抗对总体人群或PD-L1阳性患者的ORR分别为21.1%和20.3%。特瑞普利单抗在总体人群和PD-L1阳性人群中均表现良好的疗效，因此成为国内首款获批的晚期尿路上皮癌非选择性免疫治疗方案。

 

POLARIS-03的次要终点包括PFS、OS生存分析和安全性、耐受性等，同时也预设了PD-L1、TMB等生物标志物的探索分析。与此同时，我们对肿瘤样本进行全外显子测序（WES），这也是目前利用WES和TMB分析晚期尿路上皮癌二线免疫治疗的最大样本临床研究，希望能够发现有潜在应用价值的突变，为免疫治疗提供更多的生物标志物信息。

 

《肿瘤瞭望》：本次ASCO-GU大会上，POLARIS-03研究有哪些数据更新？

 

盛锡楠教授：与上一次报道的数据（中位随访时间10.5个月）相比，本次更新的随访2年数据显示疗效获益继续增加，ORR从25.8%提高到26.5%，中位OS从14.4个月延长到了14.6个月，而且特推普利单抗显示了持续的抗肿瘤活性，中位DoR达到了25.8个月，比上一次报道的DoR（19.7个月）延长了6.1个月。

 

ΔPOLARIS-03研究随访2年的OS和DoR

 

其次，对135例患者肿瘤样本进行WES检测发现，与野生型基因患者相比，携带染色质重塑基因SMARCA4/PBRM1或抑癌基因RB1突变的患者具有更高的ORR（58% vs 24%）。携带FGFR2/FGFR3突变或融合阳性患者的ORR为30%，携带NECTTIN4基因变异的患者ORR为42%。此外，携带TP-53、TERT、KMT2D等基因改变的缓解率分别达58%、51%、40%。

 

Δ不同基因改变患者的缓解率

 

根据TMB进行分层分析：TMB-H（≥10个突变/Mb）患者比TMB-L患者的ORR更高（48% vs 22%），PFS（12.9 vs 1.8个月，HR 0.48）和OS（NR vs 10.0个月，HR 0.53）均更长。

 

Δ根据TMB进行分层的PFS和OS

 

这些更新数据表明，特瑞普利单抗用于晚期尿路上皮癌二线治疗，具有持久的抗肿瘤活性和生存获益；WES分析还发现了一些有潜在疗效预测价值的突变；TMB有望作为免疫单药治疗的疗效预测标志物。

 

《肿瘤瞭望》：本次ASCO-GU大会还报道了RC48-C014研究的初步结果，你认为未来晚期尿路上皮癌领域将有怎样的探索方向？ 

 

盛锡楠教授：RC48-C014是一项评估维迪西妥单抗联合特瑞普利单抗在转移性尿路上皮癌患者中疗效及安全性的Ib/II期研究，在2021年ASCO大会报道了入组19例患者的数据，今年ASCO-GU更新了入组32例患者的结果。由于有特瑞普利单抗的加入，该研究入组人群中也有HER2阴性或低表达（0/1+，37.5%）的患者。研究结果显示，接受维迪西妥单抗＋特瑞普利单抗治疗的患者ORR高达75%，其中一线治疗患者的ORR高达80%；HER2 IHC 3+、2+、1+和0的ORR分别为100%、77.8%、66.7%和50%。

 

结合POLARIS-03、RC48-C014研究来看，特瑞普利单抗联合维迪西妥单抗比单药方案进一步提升疗效，ORR呈倍数提高，而且总体患者均能从联合治疗中获益，PD-L1、HER2表达水平越高的患者获益更佳，在一线治疗阶段也展现高达80%的ORR。由此可见，免疫联合治疗，包括联合化疗、靶向、ADC等，是未来晚期尿路上内皮癌治疗具有前景的研究方向，有可能向一线治疗进军，并且突破靶点的限制。

 

特瑞普利单抗是目前国内mUC领域唯一一款无需考虑PD-L1表达水平的免疫治疗药物，而且mUC适应症已经纳入医保；维迪西妥单抗也已经在国内获NMPA批准附条件上市，用于既往经过化疗失败后的HER2过表达（IHC 2+或3+）局晚期或转移性尿路上皮癌。随着治疗可及性的提高，希望未来能有更大规模的临床试验和真实世界数据，也会有更多基于特瑞普利单抗的联合治疗探索，见证中国原研方案对临床实践的改变。

 

专家简介

 

盛锡楠

 

主任医师，博士生导师

 

北京大学肿瘤医院泌尿肿瘤内科副主任

 

2021年度中国泌尿肿瘤杰出青年

 

中国临床肿瘤学会（CSCO）理事

 

CSCO肾癌专家委员会秘书长 

 

CSCO尿路上皮癌专家委员会常委

 

中国抗癌协会泌尿肿瘤专委会肾癌学组委员

 

中国抗癌协会泌尿肿瘤专委会少见类型肾癌协作组副组长

 

北京肿瘤防治研究会泌尿肿瘤分委会候任主任委员   

 

北京抗癌协会泌尿生殖肿瘤专委会青委会主任委员

 

北京医学会肿瘤分会常委

 

长期从事肾癌、膀胱癌、前列腺癌等泌尿与皮肤肿瘤的临床与转化医学研究，在晚期泌尿肿瘤与黏膜黑色素瘤的综合治疗方面积累了丰富的临床经验。重要成果发表于J Clin Oncol，Clin Can Res，Eur J Cancer等重要SCI期刊，影响因子累计超过100分，文章被引入美国NCCN肾癌诊治指南、英国头颈部黏膜黑色素瘤指南。作为主要成员获中国抗癌协会科技奖二等奖，中华医学会科技奖三等奖等。