编者按：2022年日本医学肿瘤学会年会（JSMO 2022）于2月17-19日在京都盛大召开。韩国首尔国立大学医院林石雅（Seock-Ah Im）教授报道了其与中国医学科学院肿瘤医院徐兵河院士等专家合作的DESTINY-Breast03研究亚洲人群数据，对于HER2阳性乳腺癌的二线治疗，T-Dxd较T-DM1降低73%的疾病进展风险和死亡风险，与全球患者数据保持一致，在亚洲患者人群续写传奇。肿瘤瞭望特邀哈尔滨医科大学附属肿瘤医院张清媛教授讲述传奇的故事。

 

 

世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）2020年数据显示，我国乳腺癌新发病例41.6万例，已然跃升为威胁女性健康第一位的恶性肿瘤^[1]，超过1/4的患者为HER2阳性^[2]，其中约3/4的患者会接受二线治疗^[3]。人类在二线治疗的奋斗从未止步，ADC药物、TKI药物前仆后继，EMILIA研究中，T-DM1取得了9.6个月的中位无进展生存期（mPFS）^[4]；我国的PHOEBE研究，吡咯替尼联合卡培他滨mPFS达到了12.5个月^[5]，虽然均被列入指南推荐，但十余年的岁月里，二线疗法的PFS依然在一年左右徘徊。

 

 

DESTINY-Breast01研究为该现状的改变带来了可能，对中位接受6线治疗的晚期HER2阳性乳腺癌患者使用T-DXd，mPFS达到了19.4个月，中位生存期（mOS）为29.1个月，为二线应用铺平了道路^[6]。2021年ESMO年会，DESTINY-Breast03研究惊艳亮相，以革命性的成果开启HER2阳性乳腺癌治疗的传奇。该研究是全球首个针对HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗头对头挑战T-DM1成功的全球多中心Ⅲ期注册随机对照试验，研究纳入了亚洲、欧洲、美洲、大洋洲524例既往抗HER2治疗失败的患者，1：1分组后随机接受T-DXd或T-DM1二线治疗。结果显示T-DXd较T-DM1突破性的改善患者无进展生存，独立中心审查委员会（BICR）评估mPFS为 未达到 vs 6.8个月，HR 0.28 (0.22-0.37)，P=7.8 x 10^-22，疾病进展风险和死亡风险降低72%；12个月OS率为94.1% vs 85.9%，HR 0.56 (0.36-0.86)，P=0.007172；ORR 79.7% vs 34.2%，提升两倍有余。史无前例的PFS获益，为HER2阳性乳腺癌诊疗史画上了浓墨重彩的一笔。

 

 

2022年JSMO年会，韩国首尔国立大学医院?石雅（Seock-Ah Im）教授报道了DESTINY-Breast03研究亚洲人群数据^[8]。本研究共纳入309例亚洲患者，包括韩国84例、日本68例、中国157例，其中中国大陆组由徐兵河院士引领参与，为我国HER2阳性乳腺癌患者提供重要循证支持。根据研究设计随机分组后，亚洲人群中T-DXd组149例，T-DM1组160例，均经过曲妥珠单抗治疗，约60%接受过帕妥珠单抗治疗，20%接受过TKI治疗，其余基线与全球总体人群相似。

 

亚洲人群T-DXd组与T-DM1组中位随访时间分别为16.5个月和15.8个月。结果显示，BICR评估mPFS为 未达到 vs 5.6个月，HR 0.27 (0.20-0.38)，疾病进展风险和死亡风险降低73%；12个月OS率为91.6% vs 81.0%，HR 0.51 (0.25-1.02)；ORR 76.5% vs 31.3%，疗效与全球总体人群保持一致。

 

 

安全性方面，亚洲人群中T-DXd主要不良反应为恶心、呕吐、中性粒细胞减少及乏力，其发生率与总体人群基本一致，均无治疗相关死亡。在亚洲人中，T-DXd组和T-DM1组药物相关间质性肺疾病（ILD）发生率分别为10.9%和2.5%，3级仅有1例，未见4级及以上ILD事件，与总体人群类似。

 

由此可见，即便在亚洲人群中，T-DXd显示出了与总体人群一致的疗效与安全性，进一步强化了亚洲HER2阳性晚期乳腺癌患者的获益循证，为亚洲人群带来更加可靠的选择。HER2阳性乳腺癌二线治疗的传奇，在亚洲继续传承。

 

改变HER2阳性乳腺癌格局，续写传奇

 

T-DXd无论在全球人群还是在亚洲人群取得的革命性的突破，都与其独特的结构设计及药物机制有关。作为新一代ADC药物，其不仅仅可以阻断HER2信号通路，优化后的连接子更是实现了高达8:1的载药抗体比；基于四肽的可裂解连接子在血液中稳定存在，在肿瘤细胞中则迅速裂解并发挥出高效的“抗肿瘤旁观者效应”，对邻近肿瘤细胞有效杀伤，增强了其抗肿瘤作用。

 

 

将DESTINY-Breast01研究既往中位六线治疗的数据与DESTINY-Breast03研究二线治疗数据并列来看，T-DXd六线治疗CR率为6.5%，二线治疗则能够达到16.1%，提高约10%。ORR也显示出了类似的结论，用药线序越提前，其疗效越好^[9]。较之既往GBG-26、EGF100151、EMILA、PHOEBE等研究的表现，DESTINY-Breast01、03两项研究均展现出了极大的突破性进展，因此，2021年ABC6专家组投票显示89.1%推荐T-DXd作为晚期HER2阳性乳腺癌二线治疗的优选方案；2021年ESMO-MBC指南将T-DXd取代T-DM1作为新的二线标准治疗方案；NCCN指南2022v1版也作了相同推荐。HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗格局已经完全改写。

 

 

英雄的脚步路过又走远，传奇并未结束。T-DXd在DESTINY-Breast09研究中向HER2阳性晚期乳腺癌一线发起冲击，直接挑战曲帕双靶方案；DESTINY-Breast05则在术后辅助治疗领域与T-DM1再次角逐。让我们共同期待更多数据的公布，为患者生存带来更长久的获益。

 

 

 

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参考文献：

 

[1]WHO 2020中国癌症新发预估  https://www.iarc.fr/

 

[2]Li Y， Li Q， Mo H， et al. Incidence， risk factors and survival of patients with brain metastases at initial metastatic breast cancer diagnosis in China. Breast. 2021;55:30-36

 

[3]Swain SM， Baselga J， Kim SB， et al. Pertuzumab， trastuzumab， and docetaxel in HER2-positive metastatic breast cancer. N Engl J Med. 2015;372(8):724-734.

 

[4]Verma S， Miles D， Gianni L， et al. Trastuzumab emtansine for HER2-positive advanced breast cancer [published correction appears in N Engl J Med. 2013 Jun 20;368(25):2442]. N Engl J Med. 2012;367(19):1783-1791.

 

[5]Xu B， Yan M， Ma F， et al. Pyrotinib plus capecitabine versus lapatinib plus capecitabine for the treatment of HER2-positive metastatic breast cancer (PHOEBE): a multicentre， open-label， randomised， controlled， phase 3 trial. Lancet Oncol. 2021;22(3):351-360.

 

[6]Manich C S， Modi S， Krop I， et al. 279P trastuzumab deruxtecan (T-DXd) in patients with HER2-positive metastatic breast cancer (MBC): updated survival results from a phase II trial (DESTINY-Breast01)[J]. Annals of Oncology， 2021， 32: S485-S486.

 

[7]Cortés J，et al. Trastuzumab deruxtecan (DS-8201) vs trastuzumab emtansine (T-DM1) in patients (Pts) with HER2+ metastatic breast cancer (mBC): Results of the randomized phase III DESTINYBreast03 study.2021 ESMO. LBA1..

 

[8]Seock-Ah Im， Binghe Xu， et al. Trastuzumab Deruxtecan vs T-DM1 in HER2+ mBC in Asian Subgroup: Results of the Randomized Phase 3 Study DESTINY-Breast03.JSMO 2022 PS2-1

 

[9]Modi S， Andre F， Krop I E， et al. Trastuzumab deruxtecan for HER2-positive metastatic breast cancer: DESTINY-Breast01 subgroup analysis[J]. 2020. ASCO. Abstract 1036

 

专家简介

 

张清媛 教授

 

主任医师、二级教授、博士生导师、省教学名师

 

黑龙江省肿瘤防治研究所所长

 

哈尔滨医科大学附属肿瘤医院副院长

 

肿瘤学国家重点专科带头人

 

国家百千万人才工程入选者

 

国家突出贡献中青年专家

 

中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会候任主任委员

 

中国抗癌协会化疗专业委员会副主任委员

 

中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常委

 

中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌专家委员会副主任委员