编者按：晚期一线CDK4/6i联合AI治疗患者尚未发生临床进展但有耐药风险，能否未卜先知更换CDK4/6i的内分泌搭档实现精准监测与治疗？本次2021圣安东尼奥大会上公布的PADA-1研究（摘要号：GS3-05，题目：Fulvestrant-palbociclib vs continuing aromatase inhibitor-palbociclib upon detection of circulating ESR1 mutation in HR+/HER2- metastatic breast cancer patients: Results of PADA-1， a UCBG-GINECO randomized phase 3 trial），首次通过监测血cfDNA ESR1m上升，疾病进展前随即采用CDK4/6i联合氟维司群“转换治疗”，转换组患者相较于未转换组实现了双倍PFS获益，回答了这个临床关注的难题。《肿瘤瞭望》特邀贵州医科大学附属医院刘蜀教授为我们解读并点评该项研究。

 

 

◆ 研究设计：PADA-1研究（NCT03079011）是一项多中心、随机、3期临床试验，纳入了一线AI敏感（既往未接受AI治疗或辅助AI完成后DFI＞12月）的HR+/HER2- mBC患者，旨在定期监测血cf DNA的ESR1突变情况（bESR1m），一旦发生bESR1m且疾病尚未临床进展，探索转换PAL+Ful方案与继续PAL+AI的疗效。

 

研究共有3个阶段：第1阶段，定期进行cfDNA分析，评估入组患者基线及PAL+AI治疗中的ESR1突变情况（入组时、1个月时、随后每2个月检测1次）；若检测出ESR1突变且疾病还未进展的患者，纳入第2阶段，随机接受PAL+AI继续治疗（标准组），或PAL+Ful转换治疗（试验组）。对于标准组，若发生疾病进展可选择交叉应用PAL+Ful，进入第3阶段。第二阶段研究者评估的PFS、以及安全性为本研究的共同主要主终点。继2020ASCO大会公布了第1阶段的结果以后，本次圣安东尼奥大会公布了第2阶段即主要研究终点的结果（GS3-05）。

 

 

PADA-1研究设计

 

◆ 研究结果: 在2017年3月至2019年1月期间，第1阶段共纳入1017名患者。其中172名检测出bESR1m同时无疾病进展的患者被随机分配到继续PAL+AI组（N=84）或PAL+Ful组（N=88）。在172名随机患者中，中位随访26个月后，共观察到136例PFS事件。PAL+AI组的中位PFS为5.7个月（95%CI：3.9～7.5），PAL+Ful组的中位PFS为11.9个月（95%CI：9.1～13.6），（HR=0.63；95%CI：0.45～0.88，p=0.007）。两组间无新的安全性信号发生。

 

 

主要研究终点：step2随机后的PFS

 

在PAL+AI组后续出现疾病进展的70例患者中，47例采用PAL+Ful作为二线治疗（交叉队列）。在交叉队列中，中位随访时间14.7个月， PAL+Ful二线治疗中位PFS为3.5个月。

 

 

◆ 研究结论：PADA-1研究首次证实了动态监测bESR1m的临床价值，晚期一线PAL联合AI治疗过程中一旦检测出bESR1m，在疾病进展前采用从PAL+AI转换为PAL+Ful的治疗策略，可使PFS获益翻倍，且无新发不良反应。 

 

 

内分泌耐药是HR+/HER2-晚期乳腺癌患者内分泌治疗的主要挑战，其中ESR1突变是常见的耐药机制之一，大多来自于AI治疗期间发生的获得性耐药，在AI失败后的患者中突变率可高达30%～40%。一旦患者发生ESR1突变，出现非配体依赖的通路激活，ER无需雌激素即可自动激活肿瘤转录，此时仅降低雌激素水平无法达到治疗效果。既往EFECT、SoFEA及BOLERO-2研究中均显示，经非甾体AI治疗失败的晚期患者，基线ESR1突变率高达30%，更换为甾体AI治疗临床获益率仅30%，无疾病进展时间约3.2～3.7个月。目前CDK4/6i联合内分泌治疗已经成为HR+/HER2-晚期乳腺癌标准一线方案，在PADA-1第一阶段的研究结果显示，即使在AI基础上联合CDK4/6i有潜在的清除ESR1突变作用，但65%的患者在继续PAL+AI治疗中再次出现ESR1突变，并且基线有ESR1突变的33例患者PFS明显缩短，提示发生ESR1突变的晚期患者应该及时更换内分泌治疗搭档。

 

SERD类药物氟维司群可抑制ESR1突变的ERα转录，达到抑制肿瘤效果，今年ASCO大会PALOMA-3更新的OS数据提示无论ESR1突变状态如何，PAL+Ful均显示出OS获益，与既往报道的PFS获益一致。对于ESR1突变的患者，尽早更换CDK4/6i的搭档为Ful能否有更好的获益？为此PADA-1进行了第二阶段的探索，即在一线PAL+AI治疗期间监测患者血ESR1突变的情况，出现ESR1突变的患者，在疾病进展前即进行换药的探索。

 

结果显示，对于晚期一线采用PAL+AI治疗的患者，在检测到bESR1m后，疾病未进展前更换治疗方案为PAL+Ful，与继续PAL+AI治疗组相比，PFS有6.2个月的获益，11.9m vs 5.7m（HR=0.63，p=0.007）。同时研究显示，对于出现ESR1突变但继续接受PAL+AI治疗直至进展的患者，二线选择PAL+Ful治疗，中位PFS为3.5个月。提示对于ESR1突变的耐药患者，一线PAL+AI治疗失败后，二线PAL+Ful仍有3.5个月的获益，但整体获益仍不及进展前转换PAL+Ful这种“1.5”线治疗的获益。考虑进展前及时转换治疗可使得ESR1m肿瘤细胞负荷维持在较低水平，进一步巩固CDK4/6i+Ful的疗效。

 

PADA-1研究证明，对于既往AI敏感的患者，晚期一线采用CDK4/6i联合AI的治疗方式，若治疗过程中出现ESR1突变，提示这部分患者可能有较高的耐药风险。通过血ESR1突变的监测，在疾病进展前优化CDK4/6i的内分泌搭档，可给患者带来更好的临床获益。PADA-1首创的一线转换治疗模式或可成为临床治疗有效的选择之一。目前HR+晚期乳腺癌患者并未进行ESR1突变的常规监测，如何在临床实践中预测有潜在ESR1突变风险的晚期患者，尽早选择最佳的靶向联合内分泌治疗策略，需要进一步思考。未来的研究有望更多探索ESR1突变肿瘤的临床特征、以及新型的内分泌药物如口服SERDs对于ESR1突变患者的疗效。

 

专家简介

 

刘蜀

 

贵州医科大学附属医院乳腺外科科副主任

 

乳腺外科二病区负责人

 

主任医师，医学博士， 博士研究生导师

 

医学美容主诊医生，国家级二级心理咨询师

 

中国临床肿瘤协会（CSCO）乳腺专业委员会委员

 

中国抗癌协会乳腺癌（CBCS）专业委员会委员

 

中国医师协会肿瘤分会乳腺癌学组委员

 

中国医药教育协会乳腺癌多学科诊疗学组常委

 

中国康复医学会修复重建外科专业委员会体表肿瘤整形学组副组长

 

中国妇幼保健协会乳腺病专业委员会常委

 

长江学术带乳腺联盟（YBCSG）副主任委员

 

北京癌症防治学会乳腺癌个体化诊疗及MDT专业委员会副主任委员

 

贵州省抗癌协会乳腺癌专委会暨青委会副主任委员

 

贵州省乳腺疾病专科联盟副理事长兼秘书长

 

贵州省整形美容协会乳腺整形分会副主任委员