编者按：近年来，免疫联合化疗在早期和晚期一线三阴性乳腺癌治疗中相继取得阳性结果，尤其是生存延长奠定了其标准治疗地位。但对于HER2阴性晚期乳腺癌患者，在标准治疗后是否可以接受免疫治疗，采用何种免疫联合治疗，如何优选后线免疫治疗优势人群？Nimbus研究进行了初步探索，相关结果在2021 SABCS大会上进行了公布（摘要号：GS2-10）。《肿瘤瞭望》特邀西安交通大学第一附属医院杨谨教授对该项研究结果进行了点评。

 

 

■ 研究背景：基于KEYNOTE158篮子研究Pembrolizumab获批用于TMB-H ≥10 Mut/Mb晚期不可切除或者转移性实体肿瘤，高肿瘤突变负荷（TMB-H）也被用作免疫检查点抑制剂（ICI）有效生物标志物之一，既往研究约10% MBC呈现TMB-H，但关于ICI在TMB-H MBC中的有效性数据较少。本研究的目的是评估TMB-H HER2阴性MBC患者是否受益于nivolumab联合ipilimumab双免疫联合治疗。

 

■ 研究方法：这是一项开放性的、单臂、多中心、2期研究，评估每14天静脉滴注nivolumab 3mg/kg，每6周静脉滴注ipilimumab 1mg /kg对TMB-H HER2阴性MBC患者的疗效。符合条件的患者需要有可测量的HER2阴性MBC病灶，TMB≥9 Mut/Mb（由一个评估＞300个基因的癌症基因小组评估，并在CLIA认证的实验室进行），并且经历晚期0-3线既往化疗。

 

 

主要终点是根据RECIST 1.1的总有效率（ORR）；次要终点包括安全性和耐受性、临床获益率（CBR） (≥6月)，无进展生存期（PFS）和TMB≥14 Mut/Mb人群ORR。该研究采用两阶段设计。在第一阶段，纳入14例患者，需要至少1个客观应答才能继续到第二阶段，即另外纳入16例患者。30例患者中至少有4例客观应答提示该方案值得进一步研究。如果真正的有效率是25%，那么方案被认为值得进一步研究的机会＞90%。肿瘤活检、外周血单核细胞、循环肿瘤DNA和粪便收集是必须的，并在基线和治疗时（第1周期结束）进行。

 

■ 研究结果：2019年2月至2021年6月，来自3个不同学术机构的31例患者被纳入该研究。在30名开始研究治疗的患者中，中位年龄为63岁，21名激素受体阳性（HR+）乳腺癌，9名三阴性乳腺癌（TNBC），化疗中位线数为1.5（0-3）。在9例TNBC患者中，7例PD-L1状态已知（3例阳性，4例阴性）。中位TMB为10.9 Mut/Mb，16.7%（n=5）患者的TMB≥14 Mut/Mb。

 

 

中位随访9.7个月（4.4～16.4）后，5例（16.7%）患者达到了确认的客观缓解（全部为部分缓解），满足了本研究的主要终点。探索性分析未显示HR状态和PD-L1状态所致缓解率差异，TMB≥14 mut/Mb和＜14mut/Mb组的缓解率分别为60% vs 8%（p=0.02），存在显著性统计学差异。

 

 

 

 

中位反应持续时间达到12.1个月，其中3例患者至少15个月无进展。两名患者随访时间较短，其中一名患者未证实部分反应，另一名患者在数据收集结点时病情稳定。

 

 

中位PFS和OS分别为1.4月（95% CI：1.3～9.5）和19.3月（95% CI：4.2～NE），其中TMB≥14 mut/Mb和＜14mut/Mb组PFS分别为（9.5m vs 1.4m）存在显著性统计学差异，OS分别为（NA vs 8.8m），高突变亚组有延长趋势。取得PR和SD患者12月生存率分别为100%和80%。同时该治疗毒副反应部分令人满意，只有3例患者发生3级免疫相关不良事件（1例肾上腺机能不全和心脏肌钙蛋白升高，另外2例免疫性肝炎）。无4-5级事件报告。有关TIL、PD-L1和CD8免疫组化的数据将后续报道。

 

 

 

 

■ 结论：标准剂量nivolumab联合低剂量ipilimumab治疗TMB-H MBC达到了主要终点，证实ORR为16.7%，且毒性可耐受。虽然TMB≥14 Mut/Mb患者在本研究中占少数，但该亚组中60%的ORR强调了需要在MBC人群中更好地评估最佳的TMB cutoff值，以预测MBC免疫治疗的获益，支持在HER2阴性MBC优势人群应用免疫治疗。

 

专家点评

 

尽管mTNBC在PD-L1表达阳性优势人群中通过PD-1/PD-L1联合化疗在一线治疗取得了可喜的阳性结果，但是对于免疫异质性非常强的晚期HER2阴性乳腺癌在标准治疗后是否可以接受免疫治疗？优选何种方案？如何通过免疫指标优选免疫获益人群还是未解之谜。这项开放性的、单臂、多中心、Ⅱ期Nimbus研究进行了有益的探索。该研究初步成功和思路归功于免疫联合策略的成熟和多种实体肿瘤免疫治疗优势人群筛选对乳腺癌领域的借鉴。

 

一、通过高TMB筛选免疫优势人群：TMB是指肿瘤基因组编码区体细胞突变数量，它是通过检测肿瘤外显子组中所有非同义突变进行计算的，在不同患者和不同肿瘤类型间表现出很大差异。鉴于高度突变的肿瘤可以产生更多的新抗原，其中一些可能会增加T细胞的反应性。因此，tTMB-H被认为与改善患者对免疫检查点抑制剂的响应相关。

 

既往多个研究显示tTMB-H与患者对抗CTLA-4、PD-1及PD-L1治疗的临床获益存在相关性。综合考虑，TMB可能作为预测免疫检查点抑制剂疗效的生物标志物，但尚不清楚这一结论是否仅存在于特定的肿瘤类型中或者在所有实体瘤中是一致的最佳阳性定义值。

 

KEYNOTE-158研究是一项多中心、单臂、开放性Ⅱ期1073例实体瘤患者进行了生物标志物的分析探索。所有患者均接受帕博利珠单抗200mg，Q3W，该研究结果显示，肿瘤组织tTMB的高表达tTmb-H（≥10个突变/Mb）与帕博利珠单抗单药治疗的高反应性相关。基于这项临床研究帕博利珠单抗获批用于治疗具有高肿瘤突变负荷（TMB-H）≥10个突变/兆碱基的无法切除或转移性实体瘤的成年和儿童患者。这些患者在先前的治疗后疾病进展，且已无令人满意的替代治疗选择。

 

无独有偶， KEYNOTE-119研究结果同样显示二、三线mTNBC患者的肿瘤突变负荷（TMB）水平与帕博利珠单抗治疗的临床获益之间存在潜在的正相关关系。在TMB≥10mut/Mb的患者中帕博利珠单抗相比化疗的客观缓解率（ORR）和OS HR更具优势。因而针对晚期乳腺癌采用TMB表达筛选免疫治疗优势人群有一定循证基础。

 

二、双免疫药物组合的强大：双免是指抗PD-1/PD-L1和抗CTLA-4的两种药物联合使用的治疗方法，从作用机理上来看，CTLA-4抑制剂与PD-1抑制剂组成的双免疫联合疗法能够产生协同的抗肿瘤效果：在免疫反应早期，当肿瘤抗原被表达并呈递给T细胞时，抗CTLA-4抗体能够维持T细胞的活化；在免疫反应的效应阶段，抗PD-1抗体则能够抑制肿瘤细胞的逃逸，恢复细胞毒性T细胞对肿瘤细胞的杀伤功能。

 

目前全球唯一上市的PD-1/PD-L1+CTLA-4双药免疫疗法，分别为纳武利尤单抗（nivolumab，O药）和伊匹木单抗（ipilimumab，Y药），因此双药免疫疗法简称为O+Y疗法。该研究采用目前成熟的双免疫治疗组合，因为该组合在高免疫原性非小细胞肺癌中已经取得成功，双药免疫治疗比单药免疫治疗和化疗疗效更好，且无需考虑患者PD-L1表达水平，在恶性黑色素瘤种同样显示这种组合强大疗效。但是尽管该研究通过双免疫显示了初步的阳性结果，ORR16.7%，根据该项研究尽管目前尚无法定论双免疫治疗就一定优于单免疫Pembrolizumab，因为KEYNOTE-119临床研究在TNBC二线以上治疗对于TMB≥10Mut/Mb人群ORR14.3%，而且OS相较于化疗有获益趋势（HR0.58），但是可以提示双免疫对于HER2阴性MBC特定人群同样有效。

 

三、这项研究结果给予我们更深的思考是其不仅印证了双免疫联合疗法和高TMB在HER2阴性晚期乳腺癌标准治疗后和其他实体肿瘤相似的有效性，另一方面也提出了一个新的问题，即在晚期HER2阴性乳腺癌中TMB作为免疫治疗的最佳阈值是否和其他实体瘤相同，如何界定？毕竟我们在TMB≥14 Mut/Mb患者，经过标准治疗患者中，一个全新的去化疗的双免疫联合治疗可以取得60%的ORR，尽管这类人群在本研究中占少数，但是强调了需要更好地评估最佳的TMB cutoff值，以预测MBC免疫治疗的获益，而TMB和其他免疫治疗疗效标志如TIL、PD-L1和CD8表达相关性还有待研究结果的进一步披露，另外目前研究随访时间较短，免疫治疗的持续待机目前还无法体现，还需要等待更长期随访观察PFS和OS，同时双免疫联合的毒性反应同样值得关注，通过低剂量ipilimumab和标准nivolumab剂量双免疫联合在一定程度上降低了双免疫治疗毒性，而免疫相关毒性管控也变得尤为重要。

 

四、乳腺癌免疫原性相较于其他实体瘤免疫并不强，但是目前在早期和晚期TNBC中，基于KEYNOTE-522和KEYNOTE-355及KEYNOTE-119等研究数据，免疫治疗在TNBC已经占有非常重要地位并进入指南推荐，这也意味着，未来我们需要更多地尝试和挖掘更多的分子分型和早期及一线以外乳腺癌人群中免疫治疗的获益人群，并通过更强的免疫联合策略和多元化标志物筛选寻求免疫治疗在乳腺癌患者中的潜力和效能。这也是这项研究所给予我们的一些启示。

 

专家简介

 

杨谨教授

 

西安交通大学第一附属医院肿瘤内科 

 

医学博士 主任医师/教授 博士生导师 肿瘤内科副主任

 

中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌专委会委员

 

中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员

 

中国研究型医院学会乳腺癌专业委员会常委

 

中国女医师协会临床肿瘤专委会常委

 

中国医师协会肿瘤分会乳腺专业委员会委员

 

国家肿瘤质控中心乳腺癌专业委员会委员

 

中国抗癌协会肿瘤标志物专委会乳腺学组副主任委员

 

中国研究型医院学会精准医学与肿瘤MDT专委会乳腺学组副组长

 

中国抗癌协会肿瘤整合心脏专委会委员

 

陕西省抗癌协会抗癌药物专业委员会主任委员

 

陕西省抗癌协会生物治疗专业委员会侯任主委