编者按：曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、T-DM1等抗HER2治疗的更新迭代，一次次改变了HER2阳性乳腺癌的治疗格局。在当前HER2阳性乳腺癌的早期和晚期治疗中，种类繁多的抗HER2治疗构成了一支“命运交响曲”，让我们看到了治愈的悠扬旋律正向患者奔赴而来。《肿瘤瞭望》有幸邀请了南方医科大学附属东莞医院（东莞市人民医院）张爱玲教授、吴依芬教授和中山大学孙逸仙纪念医院汪颖教授分享HER2阳性乳腺癌的研究进展和诊治经验。

 

张爱玲教授：新辅助治疗又称术前治疗，包括化疗、靶向、内分泌、免疫治疗等。其中，HER2阳性乳腺癌的新辅助治疗则包括曲妥珠单抗、帕妥珠单抗等抗HER2治疗联合化疗。对于新辅助治疗的目的，目前已达成共识：一是降期，使不可手术降期为可手术，不可保乳降期为可保乳，但国内外对新辅助后保腋窝的目的尚有争议；二是获得药敏及相关疗效预后信息，从而指导后续治疗。当然，新辅助治疗患者获得pCR也不能代表可以完全转化为DFS/OS生存改善，它就像一场模拟考试，不等于高考。

 

根据2021版CSCO BC诊疗指南，乳腺癌新辅助治疗的适应症主要包括：1、肿块较大（＞5cm）；2、腋窝淋巴结转移；3、HER2阳性；4、三阴性；5、有保乳意愿，但肿瘤大小与乳房体积比例大而难以保乳者。指南还在注释中指出，若原发肿瘤大小2.0~5.0cm之间，应综合其他生物学指标选择是否先行新辅助治疗；大部分CSCO BC专家认同，仅以HER2阳性或三阴性亚型作为选择新辅助治疗时，肿瘤应大于2cm，或可以加入严格设计的临床研究。然而，也要避免新辅助治疗适应症的盲目扩大，比如原位病变广泛、肿瘤范围难以界定、不可触及或临床不可评估、浸润程度无法定义的患者可能不适合新辅助治疗。

 

曲妥珠单抗、帕妥珠单抗等抗HER2药物带来了精准治疗的理念和患者治愈的希望。对于HER2阳性乳腺癌的新辅助治疗方案应该如何进行优选？在NeoSphere研究中，与曲妥珠单抗+多西他赛相比，曲帕双靶+多西他赛能显著提高bpCR率（45.8% vs 29%，P=0.0141）和5年DFS率（86% vs 81%，HR=0.69；95%CI：0.34～1.40）；PEONY研究也获得相似结果，曲帕双靶+多西他赛的tpCR有显著提高（39.3% vs 21.8%；P=0.0014）。这些研究奠定了曲帕双靶作为HER2阳性乳腺癌新辅助靶向治疗的基石。

 

 

ΔPEONY研究：曲帕双靶+多西他赛可显著提高tpCR率

 

2020年CSCO指南对HER2阳性乳腺癌新辅助治疗的Ⅰ类推荐方案包括TCbHP和THP，但临床上对于是否“去蒽环”仍存在争议。在抗HER2治疗以前，蒽环一直是新辅助治疗的重要选择。然而，由于曲妥和蒽环联用二者有心脏毒性叠加的原因，出现了“去蒽环”的声音。我们知道：同一肿瘤的HER2表达也会存在异质性，就像同一个西瓜的不同部位，西瓜籽的数量也不一样，部分低表达甚至阴性肿瘤可能会成为抗HER2治疗的“漏网之鱼”，尤其是肿块大、淋巴结阳性的高危患者，肿瘤异质性更强，更依赖于蒽环类药物，蒽环以外的其他方案可能难以抑制肿瘤；另外，对于存在拓扑异构酶Ⅱα（Top-Ⅱα）阳性的患者，蒽环的治疗在HER2阳性患者中的重要性不亚于靶向治疗。

 

基于上述原因，部分HER2阳性乳腺癌新辅助治疗依然不可“去蒽环”；可考虑蒽环序贯靶向的方案或选择心脏毒性比传统蒽环更小，患者耐受性也更好的脂质体类新型蒽环类药物联合靶向的方案。因此，在与曲帕双靶联合的化疗药物选择中，虽然蒽环受到了挑战，但唯一优选的联合方案还没有最后确定，临床中需要根据患者的具体情况进行“量体裁衣”的个体化决策。

 

综上所述，新辅助治疗一是要以手术需求及获取判断疗效、预后等信息为目的，尤其是后者的地位越来越重要；二是新辅助后SLNB还不能完全取代ALND。在新辅助治疗适应证方面：多个指南推荐三阴性、HER2+乳腺癌是新辅助治疗的优选人群，但仍有限制条件，需要注意避免新辅助治疗适应证的盲目扩大。在新辅助治疗方案选择上：可以根据分子亚型决定新辅助治疗的优选方案；对于HER2+乳腺癌的新辅助治疗，AC-THP对比TCHP的争议仍在持续中，蒽环受到挑战，优选联合方案仍未最后 “尘埃落定”，还需个体化的精准选择。

 

汪颖教授：HER2阳性乳腺癌约占总体的25%，预后较差。新世纪以来，蓬勃发展的抗HER2治疗彻底改变了此类患者的命运。较早前的H0648g、M77001研究显示，曲妥珠单抗+紫杉类可较单独化疗使患者的PFS从4～5个月延长至7～10个月，OS从20～22个月延长至25～31个月，奠定了曲妥珠单抗在晚期一线治疗的标准地位。而后的HERNATA、US Oncology、CHAT等研究则探讨了其他不同化疗方案（包括长春瑞滨、卡培他滨等）联合曲妥珠单抗，均有疗效获益。

 

 

Δ曲妥珠单抗单靶一线治疗的关键研究结果汇总

 

帕妥珠单抗的出现再次改写了历史，它与曲妥珠单抗联合可作用于不同的ERBB2结构域，抑制异源二聚体形成，并产生更强ADCC效应而增强抗肿瘤作用。具有里程碑意义的CLEOPATRA研究中，随访99个月（ASCO2019）的数据显示曲帕联合多西他赛可较单靶显著延长OS 16.3月（57.1 vs 40.8个月，P<0.0001），8年OS率达37%。PERUSE研究则探讨曲帕联合不同紫杉（紫杉醇、多西他赛、白蛋白结合型紫杉醇等）的效果，中位随访5.7年，中位OS达到了65.3个月，尤其是既往未接受过抗HER2（新）辅助治疗的患者，OS达73.5个月。THP成为新标准一线治疗方案，我们有信心告诉患者她们有希望获得5年生存。

 

 

ΔCLEOPATRA研究：曲帕双靶+多西他赛一线治疗可显著改善PFS和OS

 

 

ΔPERUSE研究：曲帕双靶+不同紫杉化疗一线治疗的OS可达65.3个月

 

在我个人的临床实践中，基于上述研究，曲帕双靶联合紫杉类无疑是HER2阳性晚期乳腺癌患者的一线治疗首选，该方案可使患者获得长久生存，而且不良反应可控。一般经过6-8周诱导化疗后，进入曲帕双靶的长期维持治疗，在此过程中每3个月检测一次超声心动图和心电图，若射血分数（LEVF）无明显降低则可放心地长期应用。

 

目前，曲帕双靶也已作为HER2阳性乳腺癌（新）辅助治疗的标准方案，有部分患者可能是经抗HER2（新）辅助治疗出现进展的。抗HER2耐药主要包括胞外的HER2低表达、p95 HER2表达提高、HER2抗原表位被掩盖或旁路激活；胞内的HER2下游通路突变和信号通路阻滞等；胞外改变可能还会影响T-DM1的疗效。

 

基于EMILIA研究，T-DM1已经成为HER2阳性晚期乳腺癌的标准二线治疗。对于原发性曲妥珠单抗耐药的患者，其一线治疗应该参照二线治疗，则T-DM1可作为此类患者的一线治疗方案。

 

综上所述，CLEOPATRA研究证实，THP作为晚期HER2阳性乳腺癌一线治疗可使患者获得长期生存，而且PERUSE研究表明曲帕双靶联合哪种紫杉类（紫杉醇、多西他赛、白蛋白紫杉醇等）均可获益。对于（新）辅助抗HER2治疗发生进展的原发耐药患者，当前标准二线治疗方案T-DM1可以作为此类患者的一线治疗。

 

吴依芬教授：在HER2阳性晚期乳腺癌领域，由于创新药物的不断涌现，患者的后线治疗十分丰富，不少患者甚至有机会接受到七、八线治疗。我们会把重点放在一线、二线上，希望能使患者获得最长PFS，从而实现延长总生存和提高生活质量的晚期癌症治疗目标。

 

目前，曲帕双靶已经是HER2阳性晚期乳腺癌的标准一线治疗方案。对于经过曲帕双靶治疗的患者，二线治疗应该更换另一种靶向药物和化疗药物，以实现最大限度的延长PFS2。在二线治疗选择中，一类是抗体偶联药物（ADC），一类是小分子酪氨酸激酶（TKI）。

 

其中，DS-8201在临床试验（DESTINY-Breast03）中的PFS是最长的，但还没有达到OS终点，DS-8201和标准二线方案T-DM1的1年OS率没有显著差异（94.1% vs 85.9%；HR=0.56，95%CI：0.36～0.86；P=0.007172，未跨越预先规定的显著性界限）。

 

其次，T-DM1和吡咯替尼的PFS基本持平。但EMILIA和PHENIX研究的入组人群有所差异，虽然都是抗HER2进展后的治疗，但EMILIA研究中大部分患者是经过抗HER2一线治疗进展的；而PHENIX研究试验组中有不少患者（36.8%）未接受过任何晚期治疗或大部分为继发耐药。两个结果还不能完全等同，但T-DM1是唯一有OS阳性结果的二线方案。2021年ESMO更新的EMILIA研究亚洲人群数据显示OS获益明显（34.3 vs 22.7个月，HR 0.428，95%CI：0.238~0.787，P=0.0034）。

 

 

ΔEMILIA研究亚组人群的OS获益

 

在提高生活质量方面，DS-8201的血液毒性较大，包括中性粒细胞减少、贫血、血小板降低等，此外还有恶心、呕吐等胃肠道反应，对患者的生活质量影响较大，带来较高的治疗中断或减剂量发生率，所以DS-8201在这方面可能并不太占优势。T-DM1的毒副作用主要为白细胞减少、血小板降低等，但多数为1-2级，对患者影响不大；吡咯替尼我在临床中用得比较多，发现有不少患者会出现手足综合征、皮疹、胃肠道反应等。小分子TKI在脑转移、脑膜转移疾病控制方面有优势，但也存在一定的毒副作用，对于临床中出现腹泻的患者，我们可以用中药进行治疗。因此，从生活质量来看，T-DM1在这三个药物中是胜出的。

 

再者，从治疗可及性来看，目前DS-8201国内还不可及，而T-DM1和吡咯替尼已经在中国获得晚期二线治疗的适应症。以上是我对晚期HER2阳性乳腺癌二线治疗的治疗理解和体会，既要追求长生存，也要追求高生活质量。

 

专家简介

 

 

张爱玲教授

 

东莞市人民医院

 

东莞市人民医院乳腺科创始人 学科带头人 主任医师 

 

岭南名医  南粤巾帼好医师  东莞名医  基层良医

 

广东省医学会乳腺病分会 副主委

 

广东省医师协会乳腺专科医师分会 副主委 

 

广东省抗癌协会乳腺癌专委会 副主委

 

广东省女医师协会乳腺癌防治专委会 副主委

 

广东省中医药学会乳腺病专委会 副主委

 

广东省医疗行业协会乳腺专科管理分会 副主委

 

广东省精准医学应用学会乳腺肿瘤分会 副主委

 

广东省胸部疾病学会乳腺病防治专委会 副主委

 

广东东莞市医师协会乳腺专科医师分会 主委

 

广东东莞市肿瘤防治联盟乳腺癌专委会 主委

 

“中华肿瘤防治” “当代医学” “社区医学” 杂志编委

 

从事临床科、教、研工作35年，获省科技进步成果三等奖一项；市科技进步二等奖一项；主持完成多项科研项目；2018年国家自然青年科学基金立项课题组主要成员；发表论文60余篇；参编、出版教材等著作3部，获国家实用性专利1项。

 

专家简介

 

 

汪颖教授

 

中山大学孙逸仙纪念医院

 

副主任医师，医学博士，硕士生导师 

 

乳腺肿瘤中心 党支部书记

 

乳腺内科 副主任

 

第五届羊城好医生

 

中国女医师协会乳腺疾病研究中心青委会 常委

 

中国临床肿瘤学会CSCO青委 

 

广东省医疗行业协会乳腺肿瘤内科管理分会 主委

 

广东省医学会肿瘤学分会青委会  副主委

 

广州市抗癌协会乳腺癌专业委员会 常委

 

2017年获得美国ASCO大会的壁报展出

 

主持国家自然科学基金青年及面上项目

 

主持逸仙临床研究培育项目

 

以第一/共同第一作者在《Clin Cancer Res》、《Breast Cancer Res Treat》等期刊发表SCI论文

 

专家简介

 

 

吴依芬教授

 

东莞市人民医院

 

肿瘤内科学博士，主任医师，肿瘤内科副主任，硕士导师

 

广东省杰出青年医学人才

 

东莞市杰出青年医学人才

 

主持国家自然科学基金一项及广东省自然重点项目、市重点及中医药管理局课题多项

 

广东省中医药学会肿瘤精准与整合治疗专业委员会副主任委员

 

东莞市医学会肿瘤学分会第三届委员会副主任委员

 

东莞市中医学会中西医结合肿瘤专业委员会第一届委员会副主任委员

 

东莞市肿瘤防治联盟中医治疗专业委员会第一届主任委员

 

广州抗癌协会第一届肿瘤遗传学专业委员会副主任委员

 

广东省中医药学会亚健康专业委员会第四届常务委员