研究人员名单：杨海燕、周箴、林丽、杨明夏、李翀、李子明、余新民、饶安丽、张韩晗、李冰、项健行、茅新如、徐芹芹、张永昌、杨农

 

 

 

 

 

 

杨农教授：据2015年国家癌症中心的统计，我国肺癌每年新发病例约73.3万例，死亡病例约61.0万例，是危害中国人群生命健康的最主要的恶性肿瘤。在过去的十年中，针对致癌驱动靶点如EGFR、ALK和ROS1等，靶向治疗的进步彻底改变了肺癌治疗的格局，并将这些晚期肺癌患者的平均总生存期延长至3.5年。

 

MET是一个潜在的、非常具有临床意义的驱动基因，全名间质上皮转化因子，其编码合成的蛋白c-Met是一种可以与肝细胞生长因子（HGF）结合的受体酪氨酸激酶。在生理条件下，MET与HGF结合后被激活，从而导致细胞增殖、存活、运动和/或侵袭增强。MET异常可以表现为MET 14外显子（MET-ex14）跳跃突变、MET扩增或拷贝数的增加。MET-ex14跳跃突变在高加索人群NSCLC中的发生率约为3-4%，而在中国人群中进行的类似研究较少。

 

在这项研究中，我们回顾性筛选了11，306例中国肺癌患者，研究MET-ex14跳跃突变在中国人群中的发病率、临床和分子特征。在接受一线克唑替尼治疗的患者中，我们还分析了分子特征对临床预后的影响。

 

杨农教授：我们回顾性筛选了2015年6月至2018年2月之间诊断为肺癌的11，306例患者（11，242例NSCLC和64例小细胞肺癌），对这些患者的组织和/或血浆标本进行NGS分析。共有125例患者检测到MET-ex14跳跃突变，占整个队列的1.1％。MET-ex14跳跃突变的患者中位年龄为69岁（范围35-87岁），明显高于筛查的队列年龄（p<0.001）。女性为52％（65/125），男性为48％（60/125）。大多数患者（72.8％，91/125）为从未吸烟者。所有患者均为NSCLC，IV期患者比例为53.6％（67/125），III期为12％（15/125），II期患者1名，I期患者5名。最常见的病理亚型为腺癌（72％，90/125；p<0.001）。其余病理亚型包括肉瘤样癌（9.6％，12/125）、鳞状细胞癌（8.8％，11/125）、腺鳞癌（0.8％，1/125）和大细胞癌（0.8 ％，1/125）等。

 

杨农教授：在检测到MET-ex14跳跃突变的125例患者中，有77例患者使用大panel基因检测，共检测到68个基因的261个突变（包括105个SNV，6个indel，51个CNV和99个移码或剪接变体）。大多数患者（62/77）具有共突变，最常见突变是TP53（32.5％）、CDK4（15.6％）、MET扩增（9.1％）。在9例患者中观察合并其他驱动突变，包括EGFR L858R（n=3）、EGFR外显子19缺失（n=1）、KRAS G12A / C（n=2）和ERBB2扩增（n=4）。

 

杨农教授：目前国内尚未有获批针对MET-ex14跳跃突变的选择性c-MET抑制剂。但针对ALK和ROS1突变的多靶点TKI克唑替尼在临床上有部分使用。PROFILE 1001临床试验的扩展队列纳入65例MET 14外显子改变的NSCLC患者，接受克唑替尼治疗的ORR为32％，CR为5％，PR为27%；中位PFS和OS分别为7.3个月和20.5个月。我们的研究得出了相对一致的结论：44例MET-ex14跳跃突变的NSCLC患者接受了克唑替尼作为一线治疗，相比于14例一线接受化疗的患者，克唑替尼组PFS更长（8.5个月vs 4.0个月，p=0.041），但总生存期无差异（11.3个月vs 12.0个月，p=0.66）

 

MET剪接位点变异或存在TP53共突变时，PFS、OS未有显著差异；合并MET扩增的患者PFS缩短（4.2个月vs 8.5个月，p=0.029），但OS未有显著统计学差异（7.8个月vs 14.0个月，p=0.12），组织学检出MET-ex14跳跃突变而基线血浆未检出的患者有PFS较长的趋势（p=0.097），但OS却相当（p=0.18）。

 

已有报道MET Y1003S患者对克唑替尼有显著反应；然而，尚未报告MET Y1003 C患者对任何MET-TKI的治疗反应。我们报告了首例携带MET Y1003 C突变的肺腺癌患者经克唑替尼治疗达到PR的临床病例。

 

杨农教授：1、首先是检测方面存在未被满足的需求：1) MET-ex14跳跃突变有高度异质性，因此需要有效的NGS分析来捕获这些多样的突变；2) 对于晚期肺癌患者，常规组织活检取材较难，因此如果能够通过液体活检进行分子检测，标本更容易获取，患者将会有更好的依从性，还能克服肿瘤异质性，并方便重复检测，甚至可以实现动态监测。液体活检在MET 14外显子中的应用尚需要在前瞻性临床研究中验证其与组织活检的一致性。

 

2、其次就是治疗手段未被满足的需求：对于MET-ex14跳跃突变的患者，基于目前的指南推荐可尝试进行化疗、免疫治疗。但很多数据都提示相较于化疗，MET抑制剂有更好的ORR和OS。虽然MET-ex14跳跃突变患者普遍具有较高的PD-L1表达，但免疫治疗的效果不尽人意，PFS和ORR均劣于无MET异常的患者，相比MET抑制剂，OS也更逊。

 

3、最后是对于高选择性靶向新药的研发需求：克唑替尼是ATP竞争性多靶点的TKI（type Ia），其靶点包括ALK/ROS1/MET 等酪氨酸激酶区域，但选择性较低，可能存在一些脱靶效应导致的不良反应，且疗效有待进一步提高，尤其对于脑转移人群相比于其它Type Ib抑制剂不具优势。

 

杨农教授：针对MET的异常改变，多种抗MET治疗药物包括一系列抗MET/抗HGF抗体及其抗体偶联药物(ADCs)、多重激酶或选择性MET酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)在过去几年得到了快速发展。三种不同高选择性MET抑制剂——Tepotinib、Capmatinib以及Savolitinib在这两年ASCO、ESMO上陆续报导了相关研究的结果并获得相应卫生监管部门的审批。

 

基于VISION研究的结果，Tepotinib于2020年3月在日本获批用于治疗MET-ex14跳跃突变的晚期或复发性NSCLC患者，成为全球首个获批的高度选择性的MET抑制剂，VISION研究于同年5月登顶《新英格兰医学杂志》。在2021年2月，Tepotinib同样被美国FDA批准用于治疗MET-ex14跳跃突变的晚期或复发性NSCLC患者。

 

Tepotinib是高度选择和强效的MET酪氨酸激酶抑制剂（type Ib），相比于克唑替尼（type Ia）具有更高的IC50，促进肿瘤退缩且限制脱靶效应。Tepotinib治疗MET-ex14跳跃突变NSCLC的ORR为46%，这一获益无论在一线或二三线，经组织/液体活检，以及基线是/否存在脑转移的患者均有一致表现，在脑转移患者中甚至ORR高达55%。缓解发生时间大多在治疗开始后6周内，mDOR长达11.1个月，PFS为8.5个月。经组织/液体活检的患者的结局相似。Tepotinib总体耐受性好，多数不良反应为轻到中度，≥3级以上治疗相关不良反应率为28%；PRO分析提示Tepotinib治疗可明显改善患者咳嗽症状，同时维持患者生活质量。此外，因为较高的药物半衰期，Tepotinib的使用为每天一次口服，也有助于提高患者依从性。

 

杨农教授：目前正在开展针对MET基因异常NSCLC患者的试验包括VISION研究和INSIGHT2研究。

 

II期研究VISION主要评估Tepotinib 单药在通过组织或液体活检证实存在MET-ex14跳跃突变的NSCLC患者中的疗效和安全性。

 

药物简介：Tepotinib片（片剂，口服，每日1次，每日服用直至疾病进展）

 

研究设计：国际多中心、开放标签、单臂、非随机II期临床研究

 

关键入排标准：

 

晚期非小细胞肺癌患者，排除活动性脑转移或脑部作为唯一可测量病灶；基于组织或血液的MET-ex14跳跃突变检测（中心实验室检测确认）；

 

一线、二线、三线治疗；不允许既往接受抗MET疗法（例如克唑替尼）；

 

不允许既往接受免疫治疗（例如PD-1/PD-L1抑制剂）；

 

 

 

除了MET-ex14跳跃突变的患者类型，还有一类就是MET扩增，可以是原发的也可以是被其他原癌驱动基因（例如EGFR）次级激活，这也是EGFR-TKI等TKI耐药机制之一。三代EGFR-TKI奥希替尼一线治疗耐药的患者中MET扩增的发生率为7-15%，MET抑制剂与奥希替尼联合有可能克服MET相关的奥希替尼耐药。

 

INSIGHT 2是一项全球、开放性、II期研究，该研究正在招募对一线奥希替尼获得性耐药的MET扩增的晚期/转移性NSCLC患者。允许基于当地FISH检测入组，同时等待中心实验室确认MET扩增。主要疗效分析集将包括80例经中心实验室确认的MET扩增且接受Tepotinib+奥希替尼治疗的NSCLC患者。

 

 

参考文献：

[1] Yang HY， Zhou Z， Lin L，et al. Characterization of MET exon 14 alteration and association with clinical outcomes of crizotinib in Chinese lung cancers. Lung Cancer 148 (2020) 113–121.

[2] Paik PK. et al，  Tepotinib in Non-Small-Cell Lung Cancer with MET Exon 14 Skipping Mutations. N Engl J Med. 2020 Sep 3;383(10):931-943. doi: 10.1056/NEJMoa2004407. Epub 2020 May 29. PMID: 32469185.

 

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