徐莹莹教授

徐莹莹教授：乳腺癌新辅助治疗的目的既要服务于局部，又要着眼全身，二者应该是不同进展阶段和谐统一的衡量标准。乳腺癌新辅助治疗始于上世纪70年代，那时仅是对一些局部晚期患者尝试应用化疗或化疗联合放疗，使不可手术的乳腺癌变为可手术，是迫不得已的选择。而在NSABP-B18和B27研究证实了新辅助治疗的可行性后，便致力于在这一平台探索改善生存的方案及模式，HER2阳性乳腺癌走在了探索的前列。

从NAOH研究奠定了化疗联合曲妥珠单抗靶向治疗的地位，到双靶（曲妥珠单抗联合拉帕替尼、曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗）较单靶显著提高pCR及DFS，双靶联合化疗成为新辅助的标准。HER2阳性乳腺癌新辅助治疗的pCR最高可达68%，腋窝降期比例最高可达97%。KATHERINE研究在新辅助平台筛选出non-pCR患者进行T-DM1辅助强化治疗，进一步提高患者3年iDFS 达11.3%，推动HER2阳性乳腺癌新辅助治疗进入2.0时代。从优秀的短期疗效到持续的生存获益，国内外指南均推荐局部晚期以及伴有较高肿瘤负荷（T≥2cm，N≥1）的早期HER2阳性乳腺癌作为新辅助治疗的适宜人群。

徐莹莹教授：90年代以后开始了在新辅助模式下改进治疗方案的探索，双靶较单靶方案显著提高HER2阳性乳腺癌的pCR及DFS。而在双靶方案的选择中，曲妥珠单抗联合拉帕替尼虽然在NeoALLTO等新辅助研究中取得成功，但并未在ALTTO辅助试验中显示生存获益，且腹泻发生率较高，没有成为目前标准的新辅助治疗方案。而曲妥珠单抗与帕妥珠单抗的联合不仅在NeoSphere、PEONY等新辅助研究中取得pCR翻倍的结果，也在APHINTY辅助研究中取得了3年及6年的持续生存获益，目前“妥妥双靶”方案成为HER2阳性乳腺癌新辅助治疗的标准。

在双靶时代，细胞毒药物尤其是蒽环类药物的取舍成为当今的争议话题。在去蒽环呼声越来越高的今天，让我们再次梳理循证医学证据，思考目前全面去蒽环是否恰当？

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首先，在新辅助试验中，去蒽环的直接证据主要来自于TRAIN-2和TRYPHAENA研究。TRAIN-2研究表明，非蒽环组TCPH×3→TCPH×6与蒽环组（FEC+PH）×3→TCPH×6的pCR和3年EFS无显著差异，但本研究9个周期的设计方案并非标准方案，带来的远期毒副反应不得而知。TRYPHAENA研究中非蒽环组TCPH×6与蒽环组FEC+PHT×3 →PHT×3，FEC×3 →PHT×3的pCR和3年DFS相似，但此研究是一项以安全性为主要研究终点的Ⅱ期临床试验，疗效不应被过度解读。从生存证据更充分的辅助临床试验来看，APHINITY研究中78%为含蒽环方案，随访6年相比于3年结果而言，ITT人群的iDFS绝对获益从0.9%增加到2.8%，淋巴结阳性高危人群持续获益，6年无浸润性复发生存率近88%。与3年随访结果不一致的是，激素受体阳性患者显示出获益，这与不同激素受体状态患者具有不同的复发特征有关，说明三阳性患者需要更长时间的随访。

今年ASCO会议报道的KAITLIN研究，旨在探索高危HER2阳性乳腺癌T-DM1+帕妥珠单抗是否可以替代传统紫杉+双靶。入组患者90%为淋巴结阳性，44%为激素受体阴性，在如此高危的人群中，研究方案设计全部未敢舍弃含蒽环类药物。从新辅助到辅助强化模式的KATHERINE研究看，去蒽环的证据也并不充足。在TDM-1强化治疗组，新辅助阶段含蒽环方案的比例高达77.9%，也就是说这部分患者大多是经历了蒽环、紫衫为基础方案筛选的。

另外，在CTNeoBC荟萃分析中，HER2阳性乳腺癌pCR与EFS的获益关系是建立在以含蒽环方案为主体的pool分析基础上，不应盲目扩展。在现有以双靶为基础的新辅助及辅助研究中，总体含蒽环和非蒽环方案的比例为5:1，从随访时间看，非蒽环方案的新辅助研究随访时间只有3年，而APHINTY研究已经达到6年。全面去蒽环还需要更多数据和更长随访时间验证，不妨让子弹再飞一会儿。另外，心脏毒副反应方面，无论是以安全性为主要目的的TRYPHAENA研究还是APHINITY研究6年随访结果均表明含蒽环和非蒽环方案方案的心脏安全性无显著差别，含蒽环方案依然在NCCN指南的推荐首位。

靶向强化能否成为化疗降阶的理由，取决于靶向治疗的敏感性。HER2阳性乳腺癌也存在异质性，比如在PAMELA研究中，应用PAM50检测内生亚型显示，HER2-enriched比例在ER+/HER2+患者中不足50%，而在ER-/HER2+中高达85%，这部分人群才是靶向强化的获益人群。同样，有研究报道在ER+/HER2+患者中HER2异质性发生率更高，且对T-DM1治疗不敏感。所以，未来所追求的HER2+乳腺癌新辅助治疗优化，应该是建立在靶向治疗敏感的前提下“加靶减化”，而非一味纠结在“蒽环的取舍”。

徐莹莹教授：新辅助治疗的疗效评估包括影像学评估以及病理学评估。新辅助治疗前的评估尤为重要，通过乳腺超声、钼靶、增强MRI等影像学检查确定基线状态，通过原发灶、可疑淋巴结穿刺获得病理学信息。对于局部晚期患者，还应充分评估全身状况，排除远处转移。新辅助治疗期间，每个疗程进行超声评估，包括原发灶和区域淋巴结，每2个疗程进行乳腺MRI评估。虽然既往研究报道MRI评估的敏感性和特异性差异较大，但MRI还是较超声等评估手段更为客观，并且可以观察病灶的退缩模式。尤其对于拟行新辅助后保乳的患者，2019年版中国乳腺癌新辅助治疗专家共识中，99%的专家认为应常规推荐乳腺MRI检查。未来更希望能够充分应用MRI的功能影像评估。

新辅助治疗后，应用术后病理评估，我们医院采用的是Miller-Payne分级系统，但这个评价体系并未包含区域淋巴结反应情况，淋巴结会单独出病理，报告有无癌细胞残留。目前还是以pCR作为新辅助疗效的评价指标，定义为乳腺原发灶无浸润性肿瘤或仅存原位癌成分，同时腋窝淋巴结无任何恶性肿瘤成分（ypT0 ypN0 及ypT0/Tis ypN0），即total pCR。pCR的判定对TNBC及HER2阳性乳腺癌有后续治疗的指导意义。

徐莹莹教授：新辅助治疗后的手术方式与其初始目的有关。肿瘤降期保乳是新辅助治疗的目的之一。虽然荟萃分析显示新辅助治疗对比辅助治疗，保乳后局部复发率更高，但这其中存在操作层面的因素，比如肿瘤定位、退缩模式评估、切缘标准等。2019版中国乳腺癌新辅助治疗专家共识推荐所有进行新辅助治疗的患者应进行术前标记，尤其是降期保乳的患者。但从乳腺病理学组对全国270余家病理科的调研结果显示，目前国内有超过30%的单位在新辅助治疗前没有进行肿瘤定位；在国内的大型三甲医院中，新辅助治疗前常规放置金属夹定位的单位比例小于5%，这都会影响病理取材的准确性。

目前国际切缘标准是“no ink on tumor”，但此标准的前提是垂直切缘取材法。而我国的国情是多数医院采取术中冰冻切缘，取材方式也不尽相同，如切缘离断取材或残腔切缘取材，故国外标准并不一定适合我国临床实践，多数医生会采用保证美容效果的最大范围切除，整形保乳技术拓宽了医生的选择。

对于降期保腋窝，我国专家仍持审慎态度。首先，在Z1071、SENTINA、SN FANC等几项前瞻性试验中，总体假阴性率＞10%，NCCN指南仅将新辅助后腋结阳转阴患者的SLNB作为2B类推荐。虽然通过检出3枚及以上前哨淋巴结、采用双示踪标记、免疫组化严格定义阳性前哨淋巴结、在初始病理证实转移的淋巴结中放置标记夹并于术中一并检出等操作，可以使FNR降至10%以下，但我们的临床实践很难满足所有操作条件。对于初始cN0患者的前哨时机，2016年的一项META分析显示在新辅助后进行前哨活检的检出率高达96%，假阴性率与新辅助治疗前的前哨活检相似，NCCN指南推荐cN0患者新辅助后进行SLNB。另外，如果质疑新辅助后SLNB的准确性，便不存在初始cN+降期为cN0行SLNB的可行性，所以我个人更倾向于新辅助后行SLNB。

总之，新辅助后的个体化手术原则应充分结合疗效、操作的可行性和规范性以及患者的意愿。

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