EGFR-TKI及免疫检查点抑制剂可谓晚期非小细胞肺癌（NSCLC）治疗领域的两大王牌，彻底颠覆了传统治疗模式，向真正实现肺癌患者长期生存的革命目标迈进了一大步。而随着NGS及PD-L1检测在临床工作中的广泛普及，越来越多EGFR敏感突变同时伴有PD-L1高表达的“王炸”突变患者被发现，并逐渐引发关注。因为这一手“王炸”不仅成不了地主，似乎还要变成徒劳的长工。

 

 

多项回顾性研究及二线免疫治疗Meta分析证实EGFR突变是NSCLC免疫治疗的负性预测因素，主要机制包括：EGFR突变NSCLC患者的免疫微环境大多属于免疫沙漠型或免疫豁免型，浸润的CD8阳性细胞较少，抑制性Treg细胞及巨噬细胞较多，CD73过表达等参与了免疫逃逸；另外，驱动基因突变的肿瘤抗原性较差，TMB较低，并且MHC-1下调，难以有效激活免疫反应。那么，对于“王炸”突变人群一线治疗是首选免疫治疗还是靶向治疗呢？

 

在KEYNOTE-001试验中，EGFR突变阳性且PD-L1≥1%的患者先接受PD-1治疗，PD-1疗效更好。但上述数据仅来源于单中心回顾性研究，且样本较小。为进一步确认上述研究的可靠性，A.Lisburg等进行了一项前瞻性II期临床研究。共招募了11名未接受靶向治疗的EGFR突变患者，其中64%为EGFR敏感突变，并且73%的患者为PD-L1表达强阳性.结果显示PD-1疗效几乎为0%！而且影响了后续治疗效果，最终研究提前终止。所以尽管研究数据较少，对于没有接受靶向治疗的EGFR突变晚期非小细胞肺癌患者，即使PD-L1表达超过50％，还是应该首选靶向治疗。

 

 

然而EGFR-TKI在“王炸”突变人群中的应用却是命途多舛。2018年吴一龙教授团队在JTO报道了PD-L1高表达对EGFR突变的NSCLC患者使用EGFR-TKI原发耐药的研究，研究发现，无论EGFR突变亚型如何，与PD-L1低表达或无表达相比，PD-L1高表达的NSCLC患者ORR显著降低，分别为35.7％ vs 63.2％vs 67.3％（P=0.002），且PFS明显缩短，分别为3.8 vs 6.0 vs 9.5个月（P<0.001）。无独有偶，2019年发表在Lung Cancer上的一项台湾研究亦显示，在未经治的敏感EGFR突变肺腺癌患者中，较高水平的PD-L1表达与对EGFR-TKI治疗的原发性耐药率较高相关。原发性耐药组中，22.7%的患者表现出PD-L1高表达（TPS≥50%），而对照组中仅有1例患者。研究中有16例患者PD-L1≥50%，其中15例患者对EGFR-TKI治疗产生原发性耐药，剩余1例患者对EGFR-TKI治疗产生部分缓解，但PFS仅为4.4个月。

 

至此，PD-L1高表达与EGFR-TKI原发耐药的关系日渐明朗，EGFR-TKI及ICIs似乎对于此类人群均束手无策，难道“王炸”就此变“青铜”？当然不会！FLAURA研究的亚组分析中我们发现奥希替尼一线靶向治疗疗效并不受PD-L1表达的影响，即便在PD-L1高表达组仍然与总体人群获益保持一致。现有研究结果提示奥希替尼在体外实验中能够降低PD-L1 RNA及蛋白水平的表达，重新激活T细胞的免疫活性。所以对于晚期“王炸”突变患者，一线EGFR-TKI靶向治疗仍然是首选，而其中奥希替尼优势显著。然而，个别情况下也不能忽视C+T及A+T联合模式的作用，尤其是EGFR敏感突变合并有高TMB、脑转移、胸腹腔积液等特殊情况的患者，更应择适而选。

 

 

前述Lisberg教授的II期前瞻性临床研究结果表明一线免疫单药不可行，现有Meta分析结果提示二线免疫单药也收效惨淡。而ATLANTIC研究却发现PD-L1抑制剂durvalumab在三线及以上治疗中对于PD-L1高表达（>=25%）的EGFR突变患者，ORR为12.2%，显著高于低表达组的3.4%，且总OS达到13.3个月，尽管病例数不多，但显示出了可能的趋势。除此之外，BIRCH研究表明：在一线应用Atezolizumab的TC2/3或IC2/3的13例EGFR突变患者中，4例有效，ORR为31%，而野生型患者为22%（23/104），中位OS分别为26个月和20.1个月。以上结果提示PD-L1高表达的EGFR突变患者仍可能从免疫治疗中获益，不可全盘否决。

 

EGFR敏感突变患者免疫联合模式的成功探索非IMPOWER150莫属，该研究的探索性分析表明经TKI靶向治疗的EGFR敏感突变患者能够从atezo联合贝伐和化疗方案中获益，为敏感突变患者提供了一个新的治疗选择。ABCP对比BCP 组提高了EGFR突变患者的OS(HR=0.31 [95% CI:0.11~0.83])及PFS(HR=0.41 [95% CI:0.23~0.75])，且安全性良好。但该人群分析只是探索性的事后分析，不是严格的随机对照试验，且每组样本量有限，患者基线不完全均衡，没有统计学假设，证据级别有限。该分析中也没有给出各组EGFR突变患者PD-L1表达情况，不能够准确分析各组生存获益结果。

 

CT18研究是首个化免联合二线挑战EGFR-TKI治疗失败的II期、多中心、开放标签的单臂研究。该研究共入组40例先前接受EGFR TKI治疗失败同时未伴有T790M突变或接受奥希替尼治疗失败的EGFR突变患者，接受240 mg或360 mg固定剂量的特瑞普利单抗（Q3W）联合卡铂和培美曲塞4～6周期，后续接受特瑞普利单抗联合培美曲塞维持治疗，直至疾病进展或不能耐受，主要研究终点为ORR。研究结果表明确认ORR为50%（95%CI：33.8%～66.2%），20例患者部分缓解（PR），15例患者疾病稳定（SD；包括1例未确认的PR），疾病控制率（DCR）达87.5%（95%CI：73.2%～95.8%），中位缓解持续时间（DoR）7.0个月，整体人群的中位无进展生存期（PFS）为7.0个月（95%CI：4.8个月～10.3个月）。其中PD-L1阳性、EGFR L858R突变及TMB≧4.6Muts/Mb亚组的ORR及PFS有获益趋势。

 

 

综上所述，EGFR突变并不是免疫治疗的绝对禁区，仍有部分患者可以从免疫治疗中获益，寻找优势人群、优化治疗策略具有重要的临床意义。除ATLANTIC及BIRCH研究，2019WCLC公布的一项日本回顾性研究均提示PD-L1高表达可能作为EGFR敏感突变患者免疫治疗潜在获益的标志；同时，不同EGFR亚型免疫治疗疗效不尽相同，研究数据提示L858R突变患者免疫治疗疗效优于19Del人群，可能与前者伴随更高的TMB相关；合并DNA损伤修复基因缺失型突变如TP53突变导致抗原增加而进一步增强免疫治疗疗效；意大利一项研究发现EGFR突变患者中吸烟人群PD-1治疗有效率为非吸烟人群的十倍（20.6%vs1.9%）；其他，如耐药后T790M阴性，PD-L1及CD8双阳性，多线治疗后仍存在PD-L1高表达等均增加了免疫治疗在EGFR敏感突变人群中获益的可能性。而除biomarker之外，PD-1/PD-L1抑制剂间的差异、不同免疫联合治疗模式的选择、免疫治疗的最佳介入时机等诸多问题的探索对于这类“王炸”人群的未来都显得举足轻重。

 

多年来EGFR-TKI一直被颂为“上帝送给东方人的礼物“，EGFR突变就是一把金钥匙，而陪伴每一位肺癌患者等待NGS检测结果的日子都像是等待一次残酷地判决。当越来越多的EGFR敏感突变遇上PD-L1高表达，更好像命运再次开了个玩笑，作为医生我愿为我的患者做这场命运的赌徒，不惜一切为希望而战！

 

专家简介

 

马锐

辽宁省肿瘤医院胸内二科主任，肿瘤学博士，中国医科大学、大连医科大学硕士研究生导师。

学术兼职：中国临床肿瘤学会理事会理事，中国老年学学会老年肿瘤专业委员执行委员，中国老年学学会老年肿瘤专业委员肺癌分委会常务委员，中国医药教育协会肺部肿瘤专委会常务委员，辽宁省生命科学学会常务理事，中国抗癌协会肺癌专业委员会委员，辽宁省抗癌协会理事会理事，辽宁省生命科学学会肺癌专业委员会主任委员，辽宁省抗癌协会肿瘤转移专业委员会主任委员，辽宁省抗癌协会肿瘤标志物专业委员会副主任委员，辽宁省医学会内科学分会委员会常务委员，辽宁省生命科学学会老年肿瘤专业委员会常务委员，中国肿瘤生物治疗杂志、中国实用内科、医学与哲学，沈阳医学院学报等多家杂志编委及审稿专家。

主持省部级、市级课题9项，获辽宁省科技进步三等奖2项、沈阳市科技进步二等奖1项，第一及通讯作者发表论文40余篇。

 

梁媛

辽宁省肿瘤医院胸内二科 副主任医师，博士，主要研究方向为肺癌的发病机制及分子靶向治疗。辽宁省“百千万人才工程”万层次人才，中国抗衰老促进会肿瘤营养专业委员会委员，辽宁省生命科学学会肺癌专业委员会委员，辽宁省细胞生物学学会肿瘤精准医疗与大数据管理专业委员会青年学组青年委员，辽宁省免疫学会会员。主持省部级课题2项，参与多项国家级、省市级重点研发项目，第一作者发表论文十余篇。