PACIFIC研究奠定了Durvalumab在不可手术的III期NSCLC肺癌患者同步放化疗后维持治疗的地位。近期，美国癌症协会旗下的Cancer杂志探索了另一款PD-1抑制剂——Pembrolizumab在这部分患者维持治疗中的疗效。Pembrolizumab是一款针对PD-1的单克隆抗体类药物，已被批准一线单药或联合治疗晚期非小细胞肺癌患者。
研究方法
这是一项研究者发起的单臂、前瞻性研究，旨在探索III期不可手术的非小细胞肺癌患者同步放化疗后，接受Pembrolizumab维持治疗的疗效及安全性。
入组患者为组织病理学或细胞病理学确诊的IIIa/IIIb期非小细胞肺癌患者，化疗方案为顺铂联合依托泊苷、顺铂联合培美曲赛或卡铂联合紫杉醇，放疗计量为59.4~66.6Gy。同步放化疗结束后的4~8周，患者进行影像学检查，未进展的患者在56天内纳入研究。其他入组标准包括年龄≥18周岁，PS评分0-1分等。若临床医生认为有必要，患者可额外接受两个周期的强化化疗，但需要在末次化疗结束后的4周内接受免疫治疗。既往有自身免疫系统疾病、接受免疫抑制剂治疗或存在免疫缺陷的患者不能入组。
Pembrolizumab的治疗剂量为200mg，静脉用药，每3周给药一次。治疗应持续进行，直至疾病进展、出现不可耐受毒性反应、患者撤销知情同意或治疗满1年。允许患者因不良反应延迟给药，但延迟时间不得超过12周，若超过12周则患者永久性终止治疗。
本研究的主要终点为至转移或死亡时间(TMDD)，次要研究终点为PFS、OS及安全性，探索性研究终点为分析PD-L1表达水平与患者疗效之间的关系，PD-L1检查基于22C3抗体进行，患者接受Pembrolizumab治疗期间，每9周进行一次疗效评估；完成全部疗程治疗后，前两年，每3个月进行一次疗效评估，随后每6个月进行一次疗效评估。
研究结果
从2015年3月至2016年11月，共93位患者入组研究并接受至少1周期的Pembrolizumab治疗。1例患者因不符合入组标准，排除疗效分析，但纳入安全性分析。全组患者中位年龄66岁，64%为男性，60%分期为IIIA期，43.5%的患者PS评分0分，分别有77.2%和17.4%的患者为既往或现在吸烟者。分别有71%、26%和2%的患者接受了每周剂量的紫杉醇、依托泊苷和培美曲塞治疗，分别有20.8%、20.8%和58.5%的患者PD-L1表达为阴性、1~49%和≥50%(图1)。
图1. 入组患者的基线特点
截至2019年5月，患者中位随访时间32.2个月，84%的患者接受了4个周期以上的Pembrolizumab治疗，中位治疗周期数为13.5周期，43.5%的患者完成了1年的治疗周期。
疗效：中位至疾病进展或死亡时间为30.7个月，研究达到主要终点。12个月、18个月、24个月和36个月的TMDD率分别为77.6%，61.8%、55.3%和49.6%(图2)。
图2. 患者的至疾病进展或死亡曲线
全组的中位PFS为18.7个月，12个月、18个月、24个月和36个月的PFS率分别为61.2%、50.3%，46.3%和37.4%。PD-L1的表达水平并不影响患者的获益(图3)。
图3. 患者的PFS
全组的OS为35.8个月，1年、2年、3年的OS率分别为81.2%、62%和48.5%。PD-L1的表达水平同样不影响患者的OS获益(图4)。
图4. 患者的OS
安全性：最常见的治疗相关不良反应包括疲乏(47%)、呼吸困难(21.5%)、厌食(17.2%)、关节痛(16.1%)、腹泻(16.1%)和皮疹(15.1%)，但多数患者均为1~2级，14.1%的患者出现治疗相关的严重不良事件(图5)。
图5. 患者的安全性数据
研究结论
与历史对照相比，Pembrolizumab在同步放化疗后进行维持治疗，可以提高患者的中位至疾病转移或死亡时间，同时提高患者的PFS和OS，3-5级肺炎发生率与单纯同步放化疗相似。
参考文献：
Durm GA et al. Cancer. 2020 Jul 22.
DOI:10.1002/cncr.33083.
文献来源：
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32697352/
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