免疫治疗近年再度成为热点，尤其以PD-1/PD-L1抗体为代表，在黑色素瘤、肺癌等恶性肿瘤的治疗中取得显著进展。理论上阻断PD-1/PD-L1等免疫检查点（Immune checkpoint，IC）通道，即可关闭肿瘤细胞的伪装系统，使T细胞大量激活并将其杀灭，但临床实践发现单独应用PD-1/PD-L1抗体治疗效果并不理想，在联合化疗后发挥出强大抗癌功效。本次SABCS大会，来自芝加哥大学的Rita Nanda博士详细梳理PD-1/PD-L1抗体联合化疗的临床研究结果与理论依据，解析目前关于乳腺癌免疫治疗的难点和疑惑。
在经典的Ⅱ期 KEYNOTE 086试验中，针对转移性TNBC应用Pembrolizumab（PD-1抗体）单药进行二线解救治疗，ORR为5.3%，PD-L1阳性人群为5.7%；中位PFS为2个月（95%CI，1.9-2.0），中位OS为9.0个月（95%CI，7.7-11.2）。另一项匹兹堡大学进行的Ⅰ期Atezolizumab（PD-L1抗体）单药解救TNBC研究中，二线ORR为6%（95%CI，2-13），PD-L1>1%阳性人群11%（95%CI，6-21），中位PFS为1.4个月（95%CI，1.3-1.6），PD-L1>1%阳性人群OS是10.1个月（95%CI，7.0-13.8），阴性为6.0个月（95%CI，2.6-17.6）。在二线解救治疗中，单药PD-1/PD-L1抗体虽有所建树，但总体客观缓解率偏低，均不超过15%，疗效有待提高。
来自曼彻斯特大学的Eyad Elkord教授指出，单独应用PD-1/PD-L1抗体时可能会引起药物耐受，进而启动补偿抑制机制，原因是T细胞表面除PD-1外，还有CTLA-4，TIM-3和LAG-3等众多免疫检查点，当阻断PD-1后，TIM-3和LAG-3通过补偿机制调节表达升高，继续抑制CD4+、CD25+T细胞，同时激活FoxP3+Helios+Tregs（抑制性T细胞），后者产生大量IL-10，通过正反馈提高免疫检查点表达，使肿瘤伪装效果加强，预后变差。可能多点抑制PD-1、TIM-3和LAG-3会取得更好的免疫治疗效果，但同时可能加大副反应，能否耐受需要考量。
免疫治疗联合化疗的明星试验IMpassion130结果喜人，Atezolizumab加白蛋白紫杉醇，在转移性TNBC一线治疗中取得PFS7.2个月（5.6，7.5）。PD-L1阳性人群OS达25个月（22.6，NE）。免疫治疗原理应用的IC单抗是激活免疫细胞、杀伤肿瘤，而化疗反而抑制免疫力，降低白细胞。那么两种治疗叠加怎样能够“鱼和熊掌”兼得呢？
原理一：肿瘤细胞受化疗药物杀伤后大量释放HMGB1（高迁移率族蛋白B1）、CRT（钙网蛋白）、ATP（自噬信号蛋白）；另外，受蒽环类药物杀伤的肿瘤细胞产生dsRNA，反作用于瘤细胞，促进IF-10（type1型）分泌，这些因子诱导DCs（树突细胞）成熟为NRLP3（炎性小体）并分泌IL-1B促使CD8+T细胞成熟进而参与肿瘤细胞免疫过程，杀伤肿瘤细胞。
原理二：多种化疗药物如蒽环、铂类、吉西他滨、5-氟尿嘧啶等均可抑制MDSC（骨髓来源抑制细胞）与Tregs功能，从而增强CD4+、CD8+T细胞活性，分泌共刺激因子B7-1和B7-2，增强DC细胞的抗原呈递并能同时下调IC如PD-L1的表达，从而识别并杀伤肿瘤细胞。
化疗与免疫治疗并不冲突，且化疗通过诱导肿瘤细胞凋亡、促进免疫应答放大免疫治疗效应，二者相辅相成提高疗效。除晚期TNBC中取得惊人疗效以外，在早期乳腺癌新辅助治疗中化疗联合靶向也取得了进展， GeparNeuvo、KEYNOTE 522、NEOTRIPaPDL1研究结果相继问世。其中，本届大会KEYNOTE 522初步结果公布，Pembrolizumab联合化疗提高III期和腋结阳性TNBC的pCR率，且副反应能够耐受，非常期待长期随访生存数据的结果。尽管如此，如何寻找合适的分子标记物仍是需要解决的问题，如何实现PD-L的统一标准检测，与TILs和BRCA突变的关联有待进一步分析。综上，免疫检查点多重抑制及选择合理化疗药物配伍未来可期，但还需要更加坚实可靠的临床研究进行验证。
专家简介
张建国
医学博士，主任医师，教授，硕士生导师
哈尔滨医科大学附属二院乳腺外科主任
中华医学会外科分会乳腺学组委员
中华医学会肿瘤分会乳腺学组委员
中华预防医学会妇女保健分会乳腺组委员
中国医师协会乳腺专家培训委员会常务委员
中国医师协会外科医师分会乳腺外科医师委员会常务委员
中国医药协会乳腺疾病专业委员会副主任委员
中国医促会乳腺疾病分会副主任委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常务委员
黑龙江省医学会乳腺疾病分会主任委员
郭宝良
医学博士，主任医师，教授，硕士生导师
哈尔滨医科大学附属第二医院乳腺外科副主任
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会青年委员
中国医师协会乳腺疾病培训专家委员会委员
中国医师协会外科学分会MDT专业委员会委员
中国医药教育学会乳腺疾病专业委员会委员
黑龙江省中西医结合学会乳腺病专业委员会副主任委员
黑龙江省医学会乳腺疾病分会青委会主任委员
陈晰
医学博士、博士后，主任医师、教授，硕士生导师
中华医学会肿瘤学分会乳腺肿瘤青年学组委员
中国抗癌协会乳腺专业委员会青年委员
中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会委员
中国整形美容协会肿瘤整复分会委员
国家自然科学基金一审评委
黑龙江省医学会乳腺专业委员会青年委员会副主任委员
黑龙江省医师协会乳腺专业委员会青年委员会副主任委员
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