背景

据统计，全球卵巢癌每年新发病例数约为30万，死亡率居女性生殖系统肿瘤首位，给患者、家庭和社会造成沉重的身体、精神和经济负担。卵巢癌发病隐匿，近七成患者初诊时为晚期。手术后经铂类化疗或加贝伐珠单抗的标准一线治疗后，患者中位PFS仅为10~18个月，70%的患者在初治缓解后3年内复发，5年生存率一直徘徊在30%左右。

SOLO1研究提示，对于新诊断携带BRCAm的晚期卵巢癌患者，奥拉帕利单药维持治疗可将PFS提高至将近50个月，3年不复发率达到60%，极具希望显著提升这部分患者的5年生存率。然而，临床中高级别浆液性卵巢癌（含子宫内膜样卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌）非BRCA突变患者约占80%，如何进一步改善卵巢癌整体人群的治疗结局，亟需将更好的治疗方案引入临床。在更广泛人群中进行PARPi一线维持治疗，或PARPi联合其他药物，是否能提高更多卵巢癌患者的生存，成为最近几项大型Ⅲ期试验中探索的主要问题。

继2018ESMO大会上SOLO1研究开启PARPi卵巢癌一线治疗新纪元之后，2019年ESMO集中报告了PAOLA-1、PRIMA和VELIA的研究结果。这3个研究均聚焦于一线整体人群，非BRCA突变人群进行PARPi的一线维持治疗疗效及安全性如何？PARPi的一线维持治疗是否可以扩大到这部分患者？首先我们看看这3项研究入组人群和主要观察终点。

PAOLA-1研究入组患者为新诊断的FIGO Ⅲ-Ⅳ期，高级别浆液性或子宫内膜样卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌。患者已接受铂类为基础的化疗+贝伐珠单抗的初始治疗，并获得CR/PR；按照2:1随机接受奥拉帕利+贝伐珠单抗对比贝伐珠单抗维持治疗。主要终点为ITT人群研究者评估的 PFS （RECIST v1.1，每24周，若患者有复发迹象则12周随访一次）。

PRIMA研究入组患者同样为新诊断的FIGO Ⅲ-Ⅳ期，高级别浆液性或子宫内膜样卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌；患者已接受含铂类的起始化疗，并获得CR/PR；按照2:1随机接受尼拉帕利单药对比安慰剂维持治疗。主要终点为HRD和ITT人群BICR评估的PFS（RECIST v1.1，每12周）。

VELIA研究入组患者为初治的FIGO Ⅲ-Ⅳ期的，卵巢、输卵管或原发性腹膜来源的高级别浆液性癌（HGSC）。入组患者既往均未接受任何治疗，按照1:1:1随机分配至三组，第1组给予6周期的卡铂/紫杉醇化疗，第2组给予6周期的维利帕利（150mg bid.）+卡铂/紫杉醇联合治疗，第3组给予6周期的维利帕利+卡铂/紫杉醇联合治疗后，继续给予30周期的维利帕利（400mg bid.）维持治疗。主要终点为BRCAm和ITT人群的PFS（第3组vs.第1组）。

目前，SOLO1、PRIMA、PAOLA-1和VELIA研究分别为PARPi一线维持治疗提供了4种不同的方案：奥拉帕利、奥拉帕利+贝伐珠单抗、尼拉帕利维持治疗，维利帕利联合含铂化疗+维利帕利维持治疗。需要指出的是，这4个研究是非头对头研究，且对照组不同，PFS计算也不一样。PAOLA-1奥拉帕利+贝伐珠单抗的对照组是有效药物贝伐珠单抗，SOLO1、PRIMA以安慰剂作为对照组，均为化疗达到CR/PR后随机入组时开始计算PFS；而VELIA研究的PFS是从化疗联合PARP抑制剂治疗开始计算。

这4项Ⅲ期试验中，BRCAm人群均可以从不同的PARPi一线维持治疗方案显著获益，相较于对照组，奥拉帕利、奥拉帕利+贝伐珠单抗、尼拉帕利维持治疗，以及维利帕利从起始序贯至维持治疗的PFS获益分别为36个月、15.5个月、11.0个月和12.7个月，HR分别为0.3、0.31、0.4和0.44。

PAOLA-1、PRIMA和VELIA三项研究纳入了不论BRCA状态的患者，ITT人群均可从各自的PARPi方案中获益，相比对照组HR分别为0.59、0.62和0.68。其中HRD阳性人群的获益较HRD阴性人群更显著，前者HR分别为0.33、0.43和0.57；后者HR分别为0.92、0.68和0.91。由此可见，PARPi一线维持治疗的生存获益人群已经从BRCAm扩大到了HRD人群。

通过PAOLA-1、PRIMA和VELIA研究我们可以看到，一线患者从PARPi显著获益的人群扩展至HRD阳性人群（约占整体卵巢癌患者50%）。但对于HRD阴性患者，究竟有没有显著获益，是目前的最热点话题。

单纯从这几个研究的数据来看，PAOLA-1研究中奥拉帕利+贝伐珠单抗相比贝伐珠单抗没有显著增加PFS，VELIA研究中维利帕利序贯维持相比单独化疗也没有取得统计学显著的PFS改善。而PRIMA研究中尼拉帕利相比安慰剂组延长2.7个月PFS，显示降低疾病进展或死亡风险32%。我们也关注到在很多讨论中将PAOLA-1和PRIMA研究进行比较，由于研究设计及入组人群的不同，需要注意一些关键问题：

1、对照组不同，不宜直接比较HR值：

HR值是比较实验组和对照组的疾病复发或死亡的风险，与对照组密不可分。PAOLA-1研究中是奥拉帕利+贝伐单抗相比安慰剂+贝伐单抗，而PRIMA研究中是尼拉帕利相比安慰剂组，不宜二者直接比较HR值。

2、PAOLA-1和PRIMA研究公布的数据，HRD阴性亚组分析纳入的人群不同

在ESMO大会上发布的亚组分析中，PAOLA-1研究公布的是HRD阴性/HRD状态未知人群的分析，显示奥拉+贝伐和安慰剂+贝伐两组的PFS分别为16.9 vs. 16.0个月；PRIMA公布的是纯HRD阴性人群亚组分析，尼拉帕利组和安慰剂组的PFS为8.1 vs.5.4个月。两个研究在进行该亚组分析时纳入的人群不同，无法作一致性比较。PRIMA研究的各亚组分析显示，尼拉帕利相比安慰剂，在HRD状态未知的患者中，疗效与安慰剂没有显著差异。若PRIMA将HRD状态未知患者纳入该亚组分析，在只延长2.7个月PFS的情况下，尼拉帕利组相比安慰剂组显著差异可能就会发生改变。

所以，PARPi对于HRD阴性患者的疗效，我们希望有更多的研究和进一步得到的数据来证实其疗效与患者获益。

在安全性方面， PAOLA-1研究中奥拉帕利+贝伐珠单抗的联合治疗方案导致的不良事件与单药方案比较有所增加，但两组的不良事件率无明显差异，两组患者的≥3级TEAEs发生率分别为57%和51%，奥拉帕利+贝伐珠单抗最常见的3级以上为贫血（17%）和高血压（19%，安慰剂+贝伐珠单抗为30%），不良反应如图所示。

PRIMA研究显示，尼拉帕利的3级以上总体不良反应为70.5%，因不良反应减量治疗为70.9%，因不良反应中断治疗为79.5%；最常见的≥3级不良事件为贫血（31％）、血小板减少症（29％）和中性粒细胞减少症（13％）。PRIMA研究中，尼拉帕利剂量采用了RADAR探索性分析的剂量调整方案，针对体重<77 kg (<170 lbs)、血小板计数 <150，000/µL，每天用药剂量由300mg减为200mg，总体不良反应有所降低。尼拉帕利200mg最常见的3级以上血液学毒性不良反应为贫血22.5%，中性粒细胞降低9.5%，血小板下降14.8%，如图所示。

总的来说，SOLO1、PRIMA、PAOLA-1和VELIA，4项Ⅲ期临床试验从不同侧面证实，含PARPi的一线维持治疗方案的获益人群已经从BRCAm扩大至HRD人群，这意味着卵巢癌患者从PARPi一线维持治疗方案中显著获益的人群将由20%扩大到50%。对于HRD阴性人群，在PRIMA研究HRD阴性患者中，疾病进展风险降低32％(HR 0.68; 95％CI，0.49–0.94），疗效有限。目前，临床需要进行具有临床指导意义的HRD检测，也需要进行更多的研究设计和更精准的探索性研究，进一步筛选出PARPi一线维持治疗中的优势获益人群。

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